Genetyka molekularna chorób serca i naczyń

W ostatnich dziesięcioleciach dokonał się znaczny

postęp w rozumieniu, jaką rolę odgrywają czynniki
dziedziczne w procesach patologii człowieka, w tym
również w chorobach układu sercowo-naczyniowego.

Genetyka molekularna chorób serca i naczyń

Choroby układu krążenia rozwijają się na skutek:

-

 

czynników wrodzonych tzn wskutek nieprawidłowości
genetycznych (=choroba genetyczna serca = choroba
dziedziczna, obecna od urodzenia)

lub

-

 

czynników nabytych, zależnych głównie od naszego trybu
życia.

Genetyka molekularna chorób serca i naczyń

Choroby genetyczne serca

l

 

mogą się ujawniać już przy urodzeniu, w czasie dorastania lub

dopiero w wieku dorosłym. W niektórych przypadkach nie

dochodzi do ujawnienia się choroby -zależne jest to od typu

defektu, ale także od wpływu dodatkowych czynników

genetycznych i środowiskowych.

l

 

niosą ze sobą ryzyko nagłej śmierci sercowej w przebiegu

groźnej arytmii lub pęknięcia aorty.

l

 

w wielu przypadkach choroba nasila się z wiekiem i może

prowadzić do rozwoju niewydolności serca i/lub przedwczesnej

śmierci.

Genetyka molekularna chorób serca i naczyń

l

 

Po rozpoznaniu choroby uwarunkowanej genetycznie bardzo
ważna jest ocena ryzyka wystąpienia poważnych powikłań (nagły
zgon, niewydolność krążenia).

l

 

Chorym w dobrym stanie z wysokim ryzykiem można

zaproponować zabiegowe postępowanie zapobiegawcze, np
wszczepienie kardiowertera-defibrylatora w przypadku arytmii czy

profilaktyczną operację aorty w zespole Marfana

.

Genetyka molekularna chorób serca i naczyń

Choroby genetyczne serca mogą być dziedziczone:

•

 

jednogenowo lub wielogenowo

•

 

autosomalnie lub w sprzężeniu z chromosomem X

•

 

dominująco lub recesywnie

.

Genetyka molekularna chorób serca i naczyń

Jednogenowe choroby genetyczne serca

to m.in.

l

 

kardiomiopatie (przerostowa, rozstrzeniowa)

l

 

kanałopatie (zespół wydłużonego lub skróconego odcinka QT,

zespół Brugadów)

l

 

choroby spichrzeniowe (choroba Pompego, Fabry ego)

l

 

zespół Marfana

l

 

choroba węzła zatokowego

l

 

hipercholesterolemia rodzinna

Jednogenowe schorzenia układu sercowo-naczyniowego

Kardiomiopatia przerostowa

Kardiomiopatia przerostowa:

l

 

wtórna do przeciążenia skurczowego mięśnia lewej komory

(wskutek nadciśnienia tętniczego, wady zastawkowej)

l

 

idiopatyczna

l

 

dziedziczna

Jednogenowe schorzenia układu sercowo-naczyniowego

Kardiomiopatia przerostowa

Typowe objawy kliniczne kardiomiopatii przerostowej:

l

 

duszność (głownie przy wysiłku)

l

 

postępujący spadek wydolności wysiłkowej

l

 

bóle wieńcowe

l

 

zaburzenia rytmu serca

l

 

(nagły zgon)

W badaniu fizykalnym: szmer serca, arytmia, objawy niewydolności

krążenia

Jednogenowe schorzenia układu sercowo-naczyniowego

Kardiomiopatia przerostowa

W badaniach obrazowych (UKG) stwierdza się znaczny przerost

lewej komory serca.

Pogrubienie mięśnia może dotyczyć dowolnego fragmentu komory,

najczęściej jednak występuje asymetryczny przerost przegrody

komorowej.

Jama lewej komory jest zwykle mała.


Anatomopatologicznie stwierdza się przerost i dezorganizację

miocytów oraz włóknienie śródmiąższowe, które występują w

całym mięśniu sercowym.

Jednogenowe schorzenia układu sercowo-naczyniowego

Kardiomiopatia przerostowa

Kardiomiopatii przerostowa jest jedną z najczęstszych chorób

genetycznych w kardiologii i

najczęstszą przyczyną nagłego

zgonu wśród dzieci i młodych dorosłych.

Jednogenowe schorzenia układu sercowo-naczyniowego

Kardiomiopatia przerostowa

l

 

Kardiomiopatia przerostowa dziedziczy się

najczęściej jako cecha autosomalna dominująca,
rzadziej - jako cecha autosomalna recesywna sprzężona z

chromosomem X

lub choroba wynikająca z zaburzeń DNA mitochondrialnego.

l

 

Schorzenie to spowodowane jest przez mutacje genów

kodujących białka aparatu kurczliwego mięśnia sercowego.

Jednogenowe schorzenia układu sercowo-naczyniowego

Kardiomiopatia przerostowa

l

 

Znanych jest ponad 100 mutacji odpowiedzialnych za rozwój

kardiomiopatii przerostowej.

l

 

Odkryto liczne mutacje genów przynajmniej 10 różnych

elementów białek sarkomeru, tj: łańcuch ciężki sercowej beta-

miozyny, sercowe białko wiążące miozynę, sercowa troponina T,

sercowa troponina I, alfa-tropomiozyna, sercowe białko C,

niezbędne i regulatorowe łańcuchy lekkie oraz sercowa aktyna.

l

 

W rzadkich przypadkach kardiomiopatia występuje wskutek

mutacji genów nie związanych z białkami sarkomeru. Wtedy,

poza typowymi zmianami w mięśniu sercowym, obserwuje się

współistnienie dodatkowych objawów tj zespół WPW, głuchotę

czuciowo-nerwową, zaburzenia napięcia mięśni, encefalopatia.

Jednogenowe schorzenia układu sercowo-naczyniowego

Kardiomiopatia przerostowa

Ta sama mutacja może powodować różnorodny przebieg kliniczny w

danej rodzinie.

Za zmienność obrazu klinicznego mogą być odpowiedzialne:

l

 

Czynniki środowiskowe

l

 

Płeć

l

 

Czynniki nabyte (np. choroba wieńcowa, wady zastawkowe
serca…)

Geny, których mutacje są najczęściej związane z

kardiomiopatią przerostową

Gen /

kodowane białko

Częstość mutacji (%)

Obraz kliniczny i rokowanie

MYH7

łańcuch ciężki beta-

miozyny

35-50

Mutacja R403Q (często łącznie z

R719W i R453C) –

niekorzystne rokowanie

Mutacje: V1606M, L908V, G256Q,

P513C –

rokowanie dobre

MYBPC3

myosin binding protein C

30-47

Późne objawy kliniczne,

duże

ryzyko zgonu w wyniku
arytmii

TNNT2

troponina T2

6,5-15

Łagodny przerost,

duże ryzyko

nagłego zgonu w wyniku
arytmii

TMP1

alfa-tropomiozyna

Współwystępowanie

przerostu

serca z zespołem WPW, rzadko
występowanie rodzinne

Jednogenowe schorzenia układu sercowo-naczyniowego

Kardiomiopatia rostrzeniowa

Znane przyczyny „nabytej kardiomiopatii rozstrzeniowej:

•  choroba wieńcowa,

•  przebyty zawa serca,

•  wady zastawkowe,

•  nadciśnienie tętnicze,

•  zapalenie mięśnia sercowego

•  choroby uk adowe.

W przypadkach gdy nie stwierdzamy czynnika sprawczego

mówimy o

kardiomiopatii idiopatycznej.

W części przypadków kardiomiopatia roztrzeniowa ma pod oże

genetyczne.

Jednogenowe schorzenia układu sercowo-naczyniowego

Kardiomiopatia rostrzeniowa

Kardiomiopatia rozstrzeniowa dziedziczy się najczęściej w

sposób autosomalny dominujący,

ale występują też przypadki dziedziczenia autosomalnego

recesywnego, związanego z mitochondrialnym DNA i

sprzężonego z chromosomem X.

Geny, których mutacje są najczęściej związane z

kardiomiopatią rozstrzeniową

Geny, których mutacje są najczęściej związane z kardiomiopatią

rozstrzeniową to geny kodujące:

l

 

białka szkieletu komórkowego

l

 

białka połączeń międzykomórkowych

l

 

białka otoczki jądrowej i blaszki jądrowej

l

 

białka sarkomeru

Geny, których mutacje są najczęściej związane z

kardiomiopatią rozstrzeniową

1. Białka szkieletu komórkowego

DES

(Desmina)

Kardiomiopatii mogą towarzyszyć: miopatia
szkieletowa, bloki przewodzenia w sercu,
zaburzenia rytmu serca

SGCD, SGCB

(

δ

-

β

-sarkoglikan)

„Czysta postać kardiomiopatii lub w przypadku
SGCB dziedziczona autosomalnie recesywnie
ciężka odmiana dystrofii mięśniowej obręczy
kończyn

DMD

(dystrofina)

Postać sprzężona z chromosomem X, małe
stężenie dystrofiny sercowej przy prawidłowych
poziomach dystrofiny mięśni szkieletowych

2. Białka połączeń międzykomórkowych

VCL

(winkulina),

DSP, CSRP3

Kardiomiopatii jest skutkiem zaburzenia interakcji
metawinkuliny z aktyną i nieprawidłowego
zakotwiczenia cytoszkieletu do sarkolemy miocytu

Geny, których mutacje są najczęściej związane z

kardiomiopatią rozstrzeniową

3. Białka otoczki jądrowej i blaszki jądrowej

LMNA (

laminina A i C

)

Autosomalna dominująca postać kardiomiopatii z
towarzyszącymi zaburzeniami przewodzenia i bez
zajęcia mięśni szkieletowych lub autosolana
dominująca dystrofdia mięśniowa Emery ego-
Dreifussa

Emeryna

Dystrofia mięśniowa Emery ego-Dreifussa z
poszerzeniem jam serca i zaburzeniami
przewodzenia

4. Białka sarkomeru

ACTC (

aktyna)

MYH7 (

łańcuch ciężki miozyny sercowej

)

TINT2 (

troponina sercowa T)

Alleliczne formy kardiomiopatii przerostowej lub
końcowe stadium tej kardiomiopatii

Kardiomiopatia rozstrzeniowa typu

left ventricular non-compaction

l

 

Odmianą genetycznie uwarunkowanej kardiomiopatii

rozstrzeniowej jest

izolowana kardiomiopatia gąbczasta

(left

ventricular non-compaction)

l

 

Charakteryzuje się ona przerostem lewej komory z głębokim

beleczkowaniem i upośledzeniem czynności skurczowej ze

współistniejącą często rozstrzenia.

l

 

Podobne zmiany mogą dotyczyć również prawej komory.

Kardiomiopatia rozstrzeniowa typu

left ventricular non-compaction

l

 

Kardiomiopatii typu left ventricular non-compaction towarzyszą

często różnego rodzaju wady wrodzone serca, np. ubytki w

przegrodzie między przedsionkowej lub międzykomorowej oraz

zwężenie zastawki pnia płucnego.

l

 

Choroba może ujawniać się w niemowlęctwie lub w wieku

późniejszym.

l

 

Jej przebieg jest zwykle niekorzystny z szybko postępującą

dysfunkcją lewej komory i jawną klinicznie niewydolnością serca.

Zaburzenia rytmu serca

l

 

Nagłe zgony związane z groźnymi zaburzeniami rytmu serca ze

względu na ich wielką liczbę stanowią bardzo istotny problem

kliniczny w kardiologii.

l

 

Czynniki genetyczne mogą modyfikować ryzyko arytmii związane

z typowym podłożem patologicznym.

l

 

Opisano geny sprzyjające zaburzeniom rytmu, co pozwoliło na

pogłębienie wiedzy na temat molekularnego podłoża różnych

typów tych zaburzeń.

Zespół wydłużonego odstępu QT

l

 

Zespół wydłużonego odstępu QT (

zespół

LQT

) jest wrodzoną

chorobą arytmogenną

l

 

Częstość występowania: 1-2 przypadki na 10 tys.osób

l

 

Zidentyfikowano 8 genów odpowiedzialnych za wystepowanie

róznych form zespołu LOD. Kodują one podjednostki sercowych

kanałów jonowych.

l

 

Choroba

występuje w strukturalnie prawidłowym sercu !

l

 

Jest związana z dużym ryzykiem nagłego zgonu.

Zespół wydłużonego odstępu QT

l

 

Podstawy rozpoznania: w EKG nieprawidłowe wydłużenie okresu

repolaryzacji (= odstępu QT), nieprawidłowy kształt załamka T

oraz groźne dla życia zaburzenia rytmu serca.

l

 

Zaburzenia rytmu serca wyzwalane są wysiłkiem fizycznym lub

stresem emocjonalnym.

l

 

Pierwsze objawy choroby (omdlenia lub nagły zgon) występują

średnio w wieku 12 lat.

l

 

Postępowanie terapeutyczne: stosowanie beta-blokerów,

profilaktyczne wszczepienie kardiowertera-defibrylatora (ICD).

Zespół wydłużonego odstępu QT

Opisano

dwie główne formy fenotypowe

zespołu LQT:

l

 

zespół Romano-Warda

dziedziczony w sposób autosomalny

dominujący

oraz rzadziej występujący

l

 

zespół Jervella-Langego-Nielsena

dziedziczony w sposób

autosomalny recesywny i współwystępujący z głuchotą
czuciowo-nerwową.

Geny, których mutacje są związane z występowaniem

różnych postaci zespołu LQT

Kanał

Gen (białko)

Postacie choroby

Częstość (%)

Obraz kliniczny

I

Ks

KNCQ1 (KvLQT1)
KCNE1 (MinK)

LQT1 lub JLN1
LQT5 lub JLN2

50
2-3

LQT1 – zmniejszona penetracja,

łagodniejszy przebieg, objawy
wywołane bezpośrednio
bodźcem adrenergicznym
zwykle występują w czasie
wysiłku

I

Kr

KCNH2 (HERG)




KCNE2 (MiRP)

LQT1




LQT6

35-40




<1

LQT2-większa penetracja i ciężkość

niż LQT1, zwłaszcza u kobiet,
zaburzenia rytmu wyzwalane
bodźcem dźwiękowym

LQT6-niepełna penetracja, łagodny

przebieg

Geny, których mutacje są związane z występowaniem

różnych postaci zespołu LQT

Kanał Gen (białko)

Postacie choroby

Częstość (%) Obraz kliniczny

I

Na

SCN5A (Nav 1.5)

LQT3

10-15

Gorsze rokowanie, zwłaszcza u

mężczyzn, zaburzenia rytmu
występują w spoczynku

-

ANK2 (ankrynina B) LQT4

Towarzyszy bradykardia, napadowe

migotanie przedsionków,
wielofazowe załamki T

I

Ca

CACNA1c (CaV1.2) LQT8

Zespół
Timothy ego

Znaczne wydłużenie QT,

towarzyszy syndaktylia skórna,
blok AV 2:1 wrodzone wady
serca, opóźnienie umysłowe,
autyzm, zaburzenia
metaboliczne, duża
śmiertelnosć

Zespół skróconego odstępu QT

l

 

Zespół ten został po raz pierwszy opisany w 2000r.

l

 

Charakteryzuje się on w zapisie EKG nieprawidłowo krótkim
okresem repolaryzacji (=odstęp QT < 300ms) oraz wąskimi

i spiczastymi załamkami T.

l

 

Klinicznie zespół ten objawia się napadowym migotaniem
przedsionków, omdleniami i nagłym zgonem.

Zespół skróconego odstępu QT

l

 

Pierwszym genem, którego mutacja została wskazana jako

leżąca u podłoża tego zespołu, był KCNH2 kodujący białko

HERG.

l

 

Opisana mutacja powoduje wzrost aktywności odśrodkowego

prądu potasowego I

kr

.

l

 

Do tej pory opisano również mutacje w innych genach KCNQ1,

SCN5A, KCNE2 i KCNJ2.

Zespół Brugadów

l

 

Jest to wrodzona choroba arytmogenna dziedziczona w sposób

autosomalny dominujący.

l

 

Wyraźnie częściej jest stwierdzana wśród mężczyzn niż u kobiet

(8:1).

l

 

Występuje w prawidłowym strukturalnie sercu !

l

 

Podstawy rozpoznania w EKG: zupełny lub niezupełny blok

prawej odnogi pęczka Hisa oraz uniesienie odcinka ST w

odprowadzeniach V1-V2 (V3); występowanie groźnych dla życia

tachyarytmii komorowych.

Zespół Brugadów

l

 

Objawy kliniczne w postaci omdleń lub nagłego zatrzymania
krążenia ujawniają się zwykle w 3 – 4 dekadzie życia i występują
zwykle w spoczynku lub podczas snu.

l

 

W 20% przypadków podłożem molekularnym zespołu Brugardów
jest mutacja w genie SCN5A kodującym białko (Nav1.5) będące
składową kanału sodowego.

l

 

W 80% udało się jedynie określić locus na ramieniu krótkim
chromosomu 3 (3p22-25) ale bez określenia konkretnego genu.
Czynnościowo mutacje te również upośledzają prąd sodowy.

Zespół Brugadów

l

 

W 80% przypadków udało się jedynie ustalić locus związane z
zespołem Brugadów zlokalizowane na ramieniu krótkim 3
chromosomu (3p22-25), bez określenia genu odpowiedzialnego
za chorobę.

l

 

Czynnościowo mutacje leżące u podłoża tego zespołu prowadzą
do upośledzenia prądu sodowego.

Zespół Brugadów

l

 

Rozpoznanie stawia się na podstawie: wystąpienie nagłego

zatrzymania krążenia (skutecznie reanimowanego) wywiadu

rodzinnego (nagłe zgony w młodym wieku) oraz badania EKG.

l

 

Leczenie zespołu polega na profilaktycznym zabezpieczeniu

chorego przed nagłym zatrzymaniem krążenia. Wszczepia się

kardiowerter-defibrylator

Polimorficzny katecholaminergiczny

częstoskurcz komorowy

l

 

Obraz kliniczny charakteryzuje się występowaniem w trakcie

wysiłku fizycznego, bądź pod wpływem bodźca emocjonalnego

polimorficznych komorowych zaburzeń rytmu prowadzących do

omdlenia lub zatrzymania krążenia,

przy braku strukturalnej

choroby serca.

l

 

Spoczynkowe EKG jest prawidłowe lub stwierdza się bradykardie

zatokowa z wyraźnymi załamkami U.

l

 

Pierwsze objawy (w tym nagły zgon) występują zwykle w

dzieciństwie lub w młodości.

Polimorficzny katecholaminergiczny

częstoskurcz komorowy

l

 

Choroba dziedziczona autosomalnie dominująco.

l

 

Przyczyną choroby jest mutacja genu RyR2, kodującego sercowy

receptor rianodynowy uwalniający wapń zjonizowany w mięśniu

sercowym, który odgrywa rolę w regulacji wewnątrzkomórkowego

prądu wapniowego co warunkuje prawidłowe sprzężenie

elektromechaniczne.

l

 

Mutacja genu RyR2 prowadzi do niekontrolowanego uwalniania

Ca

2+

z siateczki sarkoplazmatycznej podczas stymulacji

adrenergicznej.

Wieloczynnikowe schorzenia

układu sercowo-naczyniowego

Powszechnie występujące schorzenia układu sercowo-

naczyniowego ujawniają się wskutek współdziałania czynników
genetycznych i środowiskowych.

„wrodzona podatność + czynniki środowiskowe

→

CHOROBA

Wieloczynnikowe schorzenia

układu sercowo-naczyniowego

„Wrodzona podatność

= mutacje i polimorfizmy licznych genów

Czynniki ryzyka

chorób sercowo-naczyniowych:

•

 

Otyłość

•

 

nadciśnienie tętnicze

•

 

zaburzenia lipidowe

•

 

cukrzyca

•

 

mała aktywność fizyczna

•

 

wiek

•

 

płeć męska

•

 

palenie tytoniu

•

 

nadmierne spożycie alkoholu

•

 

dodatni wywiad rodzinny

•

 

czynniki psychologiczne

Grupy genów kandydatów potencjalnie sprzyjających ujawnianiu

się miażdżycy i choroby niedokrwiennej serca

GENY KODUJĄCE białka ↓

Metabolizm lipidów (apolipoproteiny, enzymy lipolityczne, receptory lipoprotein itp.)

Układ krzepnięcia i trombolizyny (fibrynogen, czynniki krzepnięcia, inhibitor aktywatora

plazminogenu 1 PAI-1 itp.)

Glikoproteiny płytkowe (GPIIb/IIIa, GPIa/IIa)

Układ renina-angiotensyna-aldosteron (angiotensynogen, ACE, receptor AT1, syntetaza

aldosteronu)

Czynniki wazoaktywne (ANP, BNP, CNP)

Czynniki adhezyjne i migracyjne dla monocytów i makrofagów (VCAM i ICAM)

Czynniki zapalenia (cytokiny, TNF-α)

Czynniki proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń

Ryzyko zawału serca związane z polimorfizmem insercyjno-

delecyjnym genu enzymu konwertującego angiotensynę (I/D ACE)

Badanie

Iloraz szans wystąpienia zawału serca dla

DD vs. ID + II

Cambien i wsp. 1992, ECTIM Study

1,34, p < 0,007

Lindpaintner I wsp. 1995, Physicians’ Health

Study

1,09 (95% CI 0,85-1,38, p=0,31)

Samani I wsp. 1996, metaanaliza

1,26 (95% CI 1,15-1,39, p<0,0001)

Staessen I wsp. 1997, metaanaliza

1,43 (95% CI 1,28-1,59, p<0,001)

Agerhol, - Larsen I wsp. 2000, metaanaliza

1,21 (95% CI 1,11-1,32)

Keabney I wsp. 2000, ISIS Study

1,10 (95% CI 1,00-1,21, p<0,001)

Ciećwierz I wsp. 2000, populacja Polski

Północnej

1,02 (95% CI 0,70-1,49, p=0,92)

Genetyka cukrzycy

Genetyka cukrzycy typu 1

l

 

Przyczyną cukrzycy typu 1 jest uszkodzenie komórek beta

trzustki w przebiegu procesu autoimmunologicznego.

l

 

Niszczenie komórek beta trzustki wiąże się z istnieniem

genetycznej predyspozycji oraz współdziałaniem czynników

środowiskowych.

l

 

Skłonność do rozwoju cukrzycy typu 1 jest uwarunkowana

dziedziczeniem poligenowym

l

 

Potwierdzono znaczenie licznych regionów w genomie mających

związek z DM typu1; są one zlokalizowane na chromosomach:

1, 2, 3, 5, 6, 10, 11, 14, 15,18, 20.

Genetyka cukrzycy typu 1

Ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 1 wynosi:

l

 

w populacji ogólnej 0.2-0.4%

l

 

u dzieci matek z cukrzycą 2-3%

l

 

u dzieci ojców z cukrzycą 5-9%

l

 

Badanie wykazują częstsze zachorowanie na cukrzycę typu 1

u krewnych pierwszego stopnia oraz bliźniąt jednojajowych.

Jednogenowe postaci cukrzycy typu 1

l

 

Zespół autoimmunologicznej poliendokrynopatii typu 1

l

 

Zespół XPID (X-linked poliendocrinopathy, immune

dysfunction, diarrhoea) związany z chromosomem X.

Mutacje występujące w tych zespołach dotyczą genów

kodujących czynniki transkrypcyjne, odpowiednio:

l

 

AIRE (autoimmune regulator) na chromosomie 23

l

 

Fox P3 na chromosomie X

Genetyka cukrzycy typu 2

Biorąc pod uwagę znaczenie czynników genetycznych w rozwoju
cukrzycy typu 2 można dokonać podziału na 2 formy:

Formy monogenowe cukrzycy typu 2. Są one konsekwencją

rzadkich mutacji w pojedynczych genach, które skutkują

defektem w zakresie wydzielania insuliny bądź też głębokim

upośledzeniem wrażliwości na insulinę.

Formy poligenowe cukrzycy typu 2. Ich obraz kliniczny wynika z

interakcji czynników środowiskowych i genetycznych (wpływ

wielu genów).

Jednogenowe postaci cukrzycy typu 2

l

 

Najczęstsza postać DM2 charakteryzuje się zaburzeniami

wydzielania insuliny

l

 

Inne postaci DM2 mogą wynikać z mutacji genu kodującego

insulinę co prowadzi do zmiany struktury insuliny i osłabienia lub

zniesienia jej czynności.

l

 

U osób z mutacją genu insuliny pojawia się nietolerancja glukozy,

której towarzyszy hiperinsulinemia, prawidłowa insulino-

wrażliwość, bez współwystępujących zaburzeń immunolo-

gicznych.

l

 

Postać DM2 tzw MIDD (Maternal inheredited diabetes with

deafness) wiąże się z mutacjami mitochondrialnego DNA.

Towarzyszą jej upośledzenie słuchu i głuchota.

Jednogenowe postaci cukrzycy typu 2

z dominującą insulinoopornością

l

 

Insulinooporność jest spowodowana mutacją w jednym

lub dwóch allelach genu receptora insuliny.

l

 

Mutacje w genie receptora insuliny są bardzo rzadkie.

l

 

krasnoludkowatość

(leprechaunism). Krasnoludkowatość

charakteryzuje się nasiloną insulinoopornością, cukrzycą, niższą

masą urodzeniową, powolnym wzrostem. Zespół ten źle rokuje.

l

 

Zespół Robsona – Mendeholla

. Ujawnia się klinicznie w okresie

dzieciństwa. Charakteryzuje się szybkim wzrostem, hipertrofią

paznokci i zębów, przedwczesnym dojrzewaniem oraz wzrostem

szyszynki.

l

 

Zespół insulinooporności typu A

. Zespół ten dotyczy młodych kobiet.

Charakteryzuje się hiperandrogenizmem, zespołem policystycznych

jajników oraz zmianami skórnymi o typie acanthosis nigricaus.

TYP

MODY

LOKALIZACJA

ZMIANY

NAZWA

GENU

CZĘSTOŚĆ

WYSTĘPOWANIA

MODY1

20q

HNF-4α

(TCF4)

Rzadko 1 –

2%

MODY2

7q

GCK

10 – 65%

MODY3

12q

HNF-1α

(TCF1)

20 – 65%

Genetyka cukrzycy typu 2

TYP

MODY

LOKALIZACJA

ZMIANY

NAZWA

GENU

CZĘSTOŚĆ

WYSTĘPOWANIA

MODY4

13q

IPF-1

Rzadko

MODY5

17q

HNF-1β

(TCF2)

Rzadko

MODY6

2q32

Neurod1

Rzadko

MODY7

11q15.1

SUR1

E1506K

Rzadko

Genetyka cukrzycy typu 2

TYP
MODY

WIEK
UJAWNIENIA

CUKRZYCY

ZMIANA

PIERWOTNA

CIĘŻKOŚĆ
CUKRZYCY

POWI
KŁANIA

MODY1

młodzieniec,

młody,

dorosły.

Trzustka/

inne

Ciężka

Często

MODY2

po urodzeniu

Trzustka/

inne

Przebieg

łagodny

Rzadko

MODY3

młodzieniec,

młody

dorosły.

Trzustka/

inne

Ciężki?

Często

Genetyka cukrzycy typu 2

TYP
MODY

WIEK
UJAWNIENIA

CUKRZYCY

ZMIANA

PIERWOTNA

CIĘŻKOŚĆ
CUKRZYCY

POWI
KŁANIA

MODY4

młody

dorosły

Trzustka/

inne

Ciężki

Nieznane

MODY5

?

Trzustka/

inne

Ciężki

Choroby

nerek

MODY6

młody

dorosły

Trzustka

Ciężki

Nieznane

MODY7

dorośli

Trzustka

Łagodny

Nieznane

Genetyka cukrzycy typu 2

Poligenowe formy cukrzycy typu 2

Stwierdzono związek z cukrzycą typu 2 następujących genów:
Gen kodujący białko

KALPAINĘ

l

 

Kalpaina zmniejsza uwalnianie insuliny pobudzane glukozą.

l

 

Kalpainy zmniejszają pobudzaną insuliną syntezę glikogenu w

mięśniach. Niski poziom RNA dla kalpainy 10 w mięśniach

prowadzi do narastania insulinooporności.

l

 

Gen Kapaliny 10 jest zlokalizowany na chromosomie 2q.

l

 

Ryzyko zachorowania na DM2 nie wiąże się z wariantem

jednego polimorfizmu genu kalpainy, ale wynika raczej z

obecności kilku niekorzystnych haplotypów tworzonych przez

allele trzech SNP – ów o numerach: 19, 43, 63. Wszystkie te

SNP – y zlokalizowane są w intronach, a więc nie wpływają

na strukturę aminokwasową białka.

l

 

Znaczenie kapaliny 10 w patogenezie cukrzycy typu 2 jest

różne w różnych populacjach.

Poligenowe formy cukrzycy typu 2

l

 

Gen kodujący

PPAR γ czyli peroksysomalny aktywowany

proliferacyjnie receptor γ

(peroximose proliferator activated

receptor)

Ostatnio opublikowane badanie zarówno osób

niespokrewnionych, jak i rodzin bezspornie udowodniło znaczenie
polimorfizmu Pro12Ala w patogenezie cukrzycy typu 2.

Ryzyko rozwoju cukrzycy u osób homozygot Pro12Pro PPARγ

zwiększa się o 25%.

Polimorfizm Gly482Ser koaktywatora PPAR γ zwiększa ryzyko

rozwoju cukrzycy o 34%.

Poligenowe formy cukrzycy typu 2

l

 

Gen

KCJN11.

l

 

Gen KCJN11 koduje podjednostkę Kir6.2 ATP – zależnego kanału

potasowego komórek β. Polimorfizm GLU23Lys w tym genie

zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2. Wiąże się to

prawdopodobnie z wpływem tej mutacji na czynność kanału

potasowego.

l

 

Gen

receptora insulinowego

l

 

Gen ten jest zlokalizowany na chromosomie 19q. Opisano około 50

mutacji w genie receptora insulinowego. Są one jednak zjawiskiem

rzadkim. Opisano do tej pory kilkadziesiąt przypadków cukrzycy z

leżącą u jej podłoża bardzo nasiloną insulinoopornością związaną z

mutacjami jednego lub obu alleli receptora insulinowego.

Jednogenowe postaci

nadciśnienia tętniczego

Choroba

Gen lub locus

Dziedziczenie

Niedobór 11β-hydroklsylazy steroidowej

Niedobór 17α-hydroksylazy steroidowej

Zespół Liddle a

Pozorny nadmiar mineralokortykosteroidów (AME)

Mutacja S810L genu receptora

mineralokortykosterodiów

Rodzinny hiperaldosteronizm Typu I (FH-I, GRA)

Rodzinny hiperaldosteronizm typu II (FH-II)

Zespół Gordona (PAHII)

Nadciśnienie z brachydaktylią

Nadciśnienie z hipercholesterolemią i

hipomagnezemią

CYP11B1

CYP17

SCNN1B

SCNN1G

HSD11B2

NR3C2

CYP11B1/B2

7p22

1q31-q42

PRKWNK1

PRKWNK4

12p

mtDNA

Autosomalne recesywne

Autosomalne recesywne

Autosomalne dominujące

Autosomalne recesywne

Autosomalne dominujące

Autosomalne dominujące

Autosomalne dominujące (?)

Autosomalne dominujące

Autosomalne dominujące

Mitochondrialne

Genetyka

chorób nerek

Choroby nerek wywołane mutacją

pojedynczego genu:

Zespół Alporta

l

 

Zespół Alporta jest wrodzoną, dziedziczną glomerulopatią
spowodowaną genetycznie uwarunkowanym zaburzeniem
syntezy jednego z łańcuchów kolagenu IV.

l

 

Zespołowi temu towarzyszy zwykle upośledzenie słuchu.

l

 

Rzadko występują zmiany w narządzie wzroku

Choroby nerek wywołane mutacją

pojedynczego genu:

Zespół Alporta

l

 

Przyczyną choroby jest zaburzenie syntezy błony podstawnej

spowodowane genetycznie uwarunkowanym brakiem łańcucha α

kolagenu IV.

l

 

W 80 – 85% przypadków choroba jest dziedziczona w sposób

dominujący związany z płcią.

l

 

Defekt dotyczy wówczas łańcucha α 5 kolagenu IV, a zmutowany

gen jest położony na dystalnym ramieniu chromosomu X

(COL4A5, Xq22).

l

 

W genie COL4A5 zidentyfikowano ponad 300 różnych mutacji.

Są to mutacje bezsensu, mutacje procesu składania RNA lub

delecje mniej niż 10 par zasad.

Choroby nerek wywołane mutacją

pojedynczego genu:

Zespół Alporta

l

 

Mężczyźni chorzy na zespół Alporta (związany z chromosomem

X) nie przenoszą tej choroby na synów, lecz tylko na córki.

l

 

Kobiety chore na zespół Alporta (związany chromosomem X)

przenoszą chorobę w 1/3 do ½ przypadków.

l

 

U kobiet zwykle jedynym objawem jest mikrohematuria.

l

 

U mężczyzn z delecjami w genie COL4A5 stwierdzono połączoną

z głuchotą progresję do krańcowej niewydolności nerek w 2-3

dekadzie życia.

Choroby nerek wywołane mutacją

pojedynczego genu:

Zespół Alporta

l

 

Choroba przebiega łagodniej u kobiet, natomiast w sposób

umiarkowany lub ciężki u mężczyzn.

l

 

W postaci dziedziczonej w sposób autosomalny recesywny defekt

dotyczy łańcuchów α 3 i α 4 kolagenu IV, a geny kodujące

COL4A3 i COL4A4 znajdują się na chromosomie 2 (2q36 – 37).

l

 

Prawdopodobnie defekty genetyczne mogą występować również

na innych chromosomach (chromosom 13?).

l

 

Błona podstawne z omówionym defektem genetycznym ma

unikatowe właściwości antygenowe: nie wiąże ona przeciwciał

przeciwko błonie podstawnej.

l

 

Wymienione zmiany w błonie podstawnej występują również w

naskórku, w śliniankach i soczewkach.

Choroby nerek wywołane mutacją

pojedynczego genu:

Zespół Alporta

Rozpoznanie zespołu Alporta stawia się na postawie

następujących charakterystycznych objawów oraz wyników

badań dodatkowych:

l

 

rodzinne występowanie objawów klinicznych wymienionych

powyżej

l

 

wynik badania biopsyjnego nerki, a zwłaszcza wygląd błony

podstawnej w mikroskopie elektronowym

l

 

wykrycie mutacji genowej po przeprowadzeniu badań

genetycznych

l

 

wzmożone wydalanie z moczem produktów degradacji kolagenu

z moczem.

Choroby nerek wywołane mutacją

pojedynczego genu:

Zespół Alporta

W rozpoznaniu różnicowym należy wziąć pod uwagę stany

chorobowe przebiegające z krwiomoczem o charakterze
rodzinnym.

Wśród takich chorób wymienić należy:

l

 

łagodny rodzinny krwiomocz

l

 

zespół cienkich błon podstawnych

l

 

stany zagrożenia kamicą.

Nie należy zapominać o tym, że aż do 20% przypadków zespołu

Alporta rozwija się w wyniku nowych mutacji.

Choroby nerek wywołane mutacją

pojedynczego genu:

Zespół Alporta

l

 

Nawroty krwiomoczu mogą utrzymywać się przez wiele lat przed

rozwojem niewydolności nerek.

l

 

Rozwój niewydolności nerek postępuje powoli.

l

 

U mężczyzn terminalna niewydolność nerek rozwija się w 4 – 5

dekadzie życia.

l

 

U kobiet terminalna niewydolność nerek rozwija się rzadziej.

l

 

Brak zadowalających metod terapeutycznych.

l

 

Choroba nie przenosi się zwykle na przeszczepioną nerkę).

l

 

Poradnictwo genetyczne prenatalne może zapoznać rodziców z

ryzykiem rozwoju choroby u dziecka.

Choroby nerek wywołane mutacją

pojedynczego genu:

Zwyrodnienie torbielowate (wielotorbielowatość ) nerek

l

 

Zwyrodnienie torbielowate nerek jest częstą przyczyną krańcowej
niewydolności nerek. Aż > 10% leczonych nerkozastępczo to
chorzy ze zwyrodnieniem torbielowatym nerek.

l

 

Wielotorbielowatość nerek jest schorzeniem charakteryzującym
się obecnością niezliczonych ilości torbieli różnej wielkości,
rozmieszczonych zarówno w korze, jak i w rdzeniu obu nerek.

l

 

Torbiele te powodują powiększenie i zniekształcenie narządów.

Molekularna i kliniczna

charakterystyka

AD

PKD i

AR

PKD

ADPKD

ARPKD

Charakterystyka molekularna
-

Sposób dziedziczenia

-

Gen

- Produkt genu – białko
- Struktura białka
- Lokalizacja tkankowa
- Lokalizacja komórkowa
- Funkcja


Charakterystyka kliniczna
-

częstość występowania

-

wiek wystąpienia ESRD

- umiejscowienie torbieli nerkowych
- objawy pozanerkowe

Autosomalnie dominujący

PKD1 (16p13.3)
PKD2 (4q21-q22)

Policystyna 1 (PC-1) – 4302 reszty

aminokwasowi

Policystyna 2 (PC2) – 968 reszt

aminokwasowych

PC-1L integralne białko błonowe
PC-2: integralne białko błonowe, podobne do

kanału TRPC

PC-1, PC-2: heterogeniczne
PC-1: błona cytoplazmatyczna, rzęski

pierwotne

PC-2: retikulum endoplazmatyczne, rzęski

pierwotne

PC-1: receptor?. Wspólne z PC-2 towarzyszy

kanał jonowy

PC-2: kanał kationowy aktywowany przez

Ca

2+

1:400 do 1:1000

6. lub 7. dekada

Wszystkie segmenty nefronu
Torbiele wątrobiwe, trzustce, śledzionie,

nadciśnienie tętnicze, tętniaki
śródczaszkowe

Autosomalnie recesywny

PKHD1 (16p21.1 – p12)

Fibrycystyna/poliducyna – 4074 reszty

aminokwasowi

Fibrycystyna/poliducyna – integralne białko

błonowe

Fibrycystyna/poliducyna – nerki, trzustka, wątroba
Fibrocystyna/poliducyna – błonka

cytoplazmatyczna, rzęski pierwotne, ciałko
podstawowe

Funkcja nieznana

1:6000 do 1:40 000

Wczesne dzieciństwo

Kanaliki zbiorcze
Zaburzenia rozwoju dróg żółciowych, zwłóknienie

wątroby, nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie
wtórne.

Główne jednogenowe choroby

kłębuszków nerkowych

Typ
glomerulo

patii

Choroba (zespół)

Początek choroby

Dziedziczenie

Fen

Locus

Produkt genu

Zaburzenia

budowy
błony
podstawnej
kłębuszka

Zespół Alporta

Późny

AR
AD

COL4A3

lub

COL4A4

2q35-37

Łańcuch α3 lub α4

kolagenu typu
IV

Zespół cienkich błon

AD

Zespół Alporta

Sprzężone z płcią

COL4A5

Xq22.3

Łańcuch α5 kolagenu

typu IV

Zespół Alporta z

rozsianą
mięśniakowat
ością

COL4A5 i

CO
L4
A6

Łańcuch α5 i α6

kolagenu typu
IV

Zespół Alporta z

opóźnieniem
umysłowym

COL4A5 i

AC
SL
4
(FA
CL
4)

Łańcuch α5 kolagenu

typu IV i
synteza acylo-
CoA swoista dla
długołańcuchow
ych kwasów
tłuszczowych

Zespół

paznokciowo-
rzepkowy
(NPS)

AD

LMXIB

9q34

Czynnik transkypcyjny

LMX1B

Zespół Piersona

Okres niemowlęcy

AR

LAMB2

3p14-22

Łańcuch β

2

lamininy

Główne jednogenowe choroby kłębuszków

nerkowych

Zaburzenia
budowy
cytoszkieletu
podocytów

OSSK

Późny

AD

ACTN4

19q13

Alfa-aktynina 4

Zespół Ebsteina

Późny

AD

MYH9

22q11.2

Ciężki łańcuch IIA
miozyny
niemięśniowej

Zespół Fechnera

Anomalia Maya-
Hegglina

Zespół Sebastiana

Zaburzenia
czynności
organelli
komórkowych

Cytopatia
mitochondrialna

Dzieciństwo/młodzi
dorośli

Mitochondrialnie

MTTL1

modna

tRNA dla leucyny
(tRNA

Leu

)

Zespół Fabry ego

Dorośli

Sprzężone z płcią

GAL

Xq22

Alfa-galaktozydaza

Zaburzenia
budowy
filtracyjnej błony
szczelinowatej

ZN typu fińskiego

Okres niemowlęcy

AR

NPHS1

19q13.1

Nefruna

ZN steroidooporny

Różny

AR

NPHS2

1q25-31

Podoczna

Zespół Denysa-
Drasha

Okres niemowlęcy

AD

WT1

11p13

Białko WT1

Zespół Frasiera

OSSK

Dorośli

AD

CD1AP

6p12

CD2AP

OSSK

Późny

AD

TRPC6

11q21-2
2

TRPC6