1

IMMUNOLOGIA – PRELEKCJA 9

[e-mail]

Niedobory odporności

Pierwotne

Wtórne

1.

zaburzenia wytwarzania przeciwciał

- AIDS

2. zaburzenia czynności limfocytów T
3. zaburzenia o charakterze mieszanym
4. związane z czynnością kom. żernych
5. niedobory składników dopełniacza

Zaburzenia wytwarzania przeciwciał

1. Agammaglobulinemia Brutona

(sprzężona z chromosomem X)

Spadek odporności od 4-6 miesiąca życia (znikają wtedy Ig matki) manifestuje się przewlekłymi zapaleniami zatok oraz
nawracającymi zakażeniami bakteryjnymi górnych dróg oddechowych, które są powodowane przez:

- haemophilus

- gronkowce

- pseudomonas

Odpornośd wirusowa jest sprawna, za wyjątkiem enterowirusów (przyczyny nie są znane) , które są naczęstrzą
przyczyną zgonów na przewlekłe zapalenie opon mózgowych

2. Agammaglobulinemia dziedziczona autosomalnie recesywnie

U 10% przypadków agammaglobulinemii o obrazie klinicznym podobnym do agammaglobulinemii Brutona, nie
wykrywa się mutacji Btk

3. CVID

–

pospolity zmienny niedobór odporności

(Common variable immunodeficiency)

W obrazie klinicznym obserwujemy nawracające zakażenia górnych dróg oddechowych (najczęściej w 2-3 dekadzie
życia) spowodowane paciorkowcami, Haemophilus oraz mykoplazmami.
Dodatkowo może wystąpid zespół złego wchłaniania, który często przypomina celiakię
Charakterystyczna jest również hiperplazja węzłów chłonnych, trombocytopenię, neutropenię oraz anemię
hemolityczną

Przeciwciała:

agammaglobulinemia

Limfocyty B:

śladowe (poniżej 1%)

Limfocyty T:

prawidłowy poziom

Defekt:

zmutowany gen (Btk) kodujący kinaze tyrozynową rodziny Tec,
niezbędną do wzrostu i dojrzewania limf. B

Leczenie:

podawanie przeciwciał co 3-4 tygodnie
(uzyskane w procesie pulowania od tysięcy dawców)

Epidemiologia: 1:25 tyś urodzeo, równomiernie u obu płci
Przeciwciała:

Zmniejszone stężenie IgG, IgA, u połowy pacjentów również IgM

Limfocyty B:

W normie

Limfocyty T:

W normie

Defekt:

Wadliwe wytwarzanie przeciwciał

Leczenie:

podawanie przeciwciał

2

4. Izolowany niedobór IgA

Epidemiologia:

1:600 urodzeo (najczęstsza gammapatia)

Przeciwciała:

spadek IgA w surowicy i wydzielinach poniżej 0,05g/L

Pozostałe przeciwciała w normie

Objawami są nawracające zakażenia bakteryjne dróg oddechowych, chod często przebieg jest bezobjawowy.
Dodatkowo niektóre leki mogą powodowad zmniejszenie IgA w surowicy:

- ibuprofen

- leki przeciwpadaczkowe (fenytoina)

- inhibitory ACE (kaptopryl)

- cyklosporyna A

5. Zwiększone stężenie IgM

a. Związane z chromosomem X

W obrazie klinicznym dominują zakażenia wątroby spowodowane wirusami hepatotropowymi, oraz często obserwuje
się infekcje dróg oddechowych spowodowane:

- Pneumocystis carini

- Cryptosporidium parvum (powikłania – zapalenie dróg żółciowych)

b. Autosomalne recesywne

Defekt:

Związany z limfocytami B:
Zaburzenia przekazywania sygnału płynącego z CD40

W przeciwcieostwie do zespołu sprzężonego z chromosomem X, w węzłach widoczna hiperplazja ośrodków
rozmnażania. Ponadto nie obserwuje się zakażeni oportunistycznych

6. Zwiększone stężenie IgE - Zespół Joba

Zespół ten charakteryzuje się nawracającymi ropniami oraz defektami w układzie kostnoszkieletowym i
deformacją twarzy

7. Przemijająca hipogammaglobulinemia noworodków

Bardzo małe stężenie przeciwciał u wcześniaków

Epidemiologia: Rzadki zespół, dziedziczony z płcią
Przeciwciała:

Małe/niewykrywalne stężenie IgG, IgA
IgM w normie bądź podwyższone

Limfocyty B:

W normie

Limfocyty T:

W normie

Defekt:

Związany z limfocytami T:
Mutacja genu kodującego ligand dla CD40 (CD154).
CD 154 jest obecna na aktywowanych limf. T i wiążąc się z CD40 na
limfocytach B przekazuje sygnał niezbędny do zmiany klasy z IgM na IgG/A/E

Leczenie:

podawanie przeciwciał (mimo tego rokowanie jest bardzo złe , zaledwie
30% pacjentów dożywa 25r.ż.)

Dziedziczenie:

Choroba dziedziczona autosomalnie dominująco

Przeciwciała:

bardzo duże stężenie IgE oraz eozynofilia

Defekt: wadliwy gen zlokalizowany jest prawdopodobnie na chromosomie 4

Patogeneza nieznana

3

Zaburzenia czynności limfocytów T

1. Zespół DiGeorge’a

C – cardiac abnormalities

-

zaburzenia układu sercowo-naczyniowego – mutacja genu Tbx1

- tetralogia fallota, Przetrwały Ductus Arteriosus, ASD ...

A – abnormal facies

(deformacja twarzoczaszki)

T – thymic hypoplasia

(niedorozwój grasicy)

- pierwotny niedobór odporności (77%) spowodowany aplazją grasicy,

co powoduje hipoplazję limfocytów T, laboratoryjnie charakteryzującą się
znacznym wzrostem odsetka limfocytów B nad limfocytami T

C – cleft palate

(szczelina w podniebieniu)

H – hypocalcemia

(wynika z niedorozwinięcia przytarczyc)

Zakażenia w tym zespole nie są dominujące, tylko u 20% chorych obserwuje się zmniejszoną liczbę i/lub aktywnośd
limfocytów T. Z czasem u chorych pojawiają się limfocyty T i dochodzi do korekcji niedoboru wskutek ektopowego
rozwoju grasicy.

2. Selektywny niedobór limfocytów T

Niedobory o charakterze mieszanym

1. Zespół Wiskotta-Aldricha

Do objawów zaliczamy:

1. Trombocytopenie (krwawa biegunka, wybroczyny skórne)
2. upośledzenie czynności limfocytów B i T powodujące nawracające zakażenia
3. hepatosplenomegalia

Osoby chorujący na zespół Wiskotta-Aldricha wykazują zwiększoną skłonnośd do zachorowao na białaczkę i chłoniaki
oraz choroby autoimmunologiczne.

Epidemiologia:

1:4 tyś urodzeo

Defekt:

Zespłó DiGeorge’a to zaburzenia organogenezy w rozwoju embrionalnym
Zespół ma charakter wielogenowy, delecje/mikrodelecje chromosomu 22

Dziedziczenie:

choroba autosomalna recesywna

Defekt:

dotyczy genu kodującego fosforylazę nukeozydów purynowych.
Dochodzi do gromadzenia toksycznych metabolitów w limfocytach T,
które są na nie szczególnie wrażliwe

Epidemiologia: Rzadki zespół, sprzężony z chromosomem X
Defekt:

Związany głównie z makrofagami, megakariocytami, a także z limfocytami T, B;
Mutacja genu kodującego białko WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein)

Sygnał płynący z refeptora FcγR-I powinien zostad przekazany na WASP, która
z kolei wpływa na układ filamentów aktynowych cytoszkieletu. W przypadku
mutacji obserwujemy zaburzenia fagocytozy oraz tworzenia wypustek (ruch
komórek)

Leczenie:

Przeszczep szpiku

4

2. SCID - ciężkie złożone niedobory odporności

Wszystkie postacie SCID charakteryzują się głębokim upośledzeniem/brakiem odporności, co manifestuje się
nawracającymi zakażeniami:

- Candidia, P.carini, Aspergillus

- Adenowirusami

- Wirusami typu herpes (CMV, BEV)

- Wirusami paragrypy 3

Terapia SCID: przeszczep szpiku, substytucja enzymatyczna, terapia genowa

a. T(-) B(+)

Etiologia:

60% wszystkich SCID, dziedziczony z płcią

Defekt:

mutacja łaocucha gamma receptora dla interleukin: 2, 4, 7, 9, 15, 21
Podjednostka cγ jest najważniejsza w przekazywaniu sygnału do wnętrza
komórki (przez kinazę JAK)

Limfocyty T:

obniżone (IL-7 wpływa na dojrzewanie i różnicowanie limfocytów T)

Limfocyty NK:

również obniżone – brak przekazywania sygnału przez IL-15

Limfocyty B:

w normie

Przeciwciała:

IgG i IgA obniżone (brak kostymulacji ze strony limfocytów Th, która jest
niezbędna do przełączenia klas)

b. T(-) B(-) NK(-)

Etiologia:

20% wszystkich SCID, dziedziczona autosomalnie recesywnie

Defekt:

Niedobór deaminazy adenozynowej (ADA) – szlak degradacji puryn

ADA

Adenozyna inozyna
Deoksyadenozyna deoksyinozyna

Skutkiem niedoboru enzymu jest gromadzenie się deoksyadenozyny w
komórkach. W prekursorach limfocytów T i limfocytach T kinaza
deoksycytydynowa fosforyluje deoksyadenozynę do trifosforanu
deoksyadenozyny, który jest toksyczny dla dzielących się komórek.

Limfocyty T, B, NK:

Głęboka limfopenia (poniżej 500 komórek/mm

3

)

c. T(-) B(-) NK(+)

Defekt genów RAG1 lub RAG2, które kodują swoiste białka uczestniczące w rearanżacji genów VDJ, kodujących
fragmenty zmienne TCR lub BCR. Liczba NK jest prawidłowa.

Niedobory związane z MHC

1. Brak MHC II – Zespół Nagich Limfocytów

(BLS - Bare Lymphocyte Syndrome)

Dziedziczenie:

autosomalnie recesywnie

Defekt:

Brak MHC II przy prawidłowej lub zmniejszonej liczbie MHC I
Geny MHC leżące na chromosomie 6 są prawidłowe! Defekt dotyczy genów kodujących inne
czynniki, niezbędne do powstania MHC (np. transaktywator CITA, czynnik regulatorowy X ...)

Limfocyty T CD4:

niedobór

Limfocyty T CD8:

prawidłowe

Limfocyty B:

prawidłowe

Opisano ponad 70 przypadków BLS. Choroba objawia się w 1 roku życia przewlekłymi biegunkami,
zapaleniami płuc oraz innymi zakażeniami oportunistycznymi

5

2. Brak MHC I

Niezwykle rzadki defekt, wykryty dotychczas u kilkunastu pacjentów, jego przyczyną jest mutacja białek
transportujących TAP. Występuje niedobór limfocytów CD8 przy prawidłowej liczbie limfocytów CD4

3. Zaburzenia naprawy DNA

a. Ataksja Teleangiektazja

- ataksja (objawy neurologiczne)
-teleangiektazja (rozszeżone naczynia obwodowe)
-hipogonadyzm
-częste nowotwory

b. Zespół Nijmegen

- opóźnienie wzrostu
- mikrocefalia

Zaburzenia czynności komórek żernych

1. Wrodzone neutropenie (poniżej 500 komórek/mm3)

2.

Przewlekła choroba ziarniniakowa

- zaburzony mechanizm wewnątrzkomórkowego zabijania patogenów

3. Zespół Chediaka-Higashiego

- dziedziczony autosomalnie recesywnie
- charakteryzuje się obecnością dużych wodniczek w leukocytach, co utrudnia zabijanie
wchłoniętych bakterii; proces fagocytozy i inne zdolności komórek żernych są upośledzone

Niedobory składników dopełniacza

Pacjenci z niedoborami składników dopełniacza mają zwiększoną wrażliwośd na zakażenia bakteryjne oraz
zwiększone ryzyko wystąpienia chorób autoimmunizacyjnych powodowanych przez kompleksy
immunologiczne. Nawracające zakażenia bakteryjne występują w większości niedoborów:

- Paciorkowcowe (niedobór C3, czynnika H i I)
- Dwoinką zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych Neisseria meningitidis (niedobór C5 do C9,
czynnika D, properdyny)
- Choroby autoimmunizacyjne na tle kompleksów Ag:Ab, np. toczeo, kłębkowe zapalenie nerek
(niedobór C1q, C1r, C1s, C2, C4)

Obrzęk naczynioruchowy Quinckego

– polega na niedoborze inhibitora C1, który oprócz czynnika C1 hamuje

także plazminę, kalikreinę i aktywny czynnik XII i XIa. Dochodzi do powstania obrzęków, w przypadku zajęcia
krtani zagrażających życiu.