PODSTAWOWE MECHANIZMY

N

ie jest ju˝ tajemnicà, jak po-
wstaje rak. W czasie ostatnich
dwóch dziesi´cioleci dokona-

no zdumiewajàcego post´pu w pozna-
niu najg∏´bszych podstaw procesu no-
wotworzenia, czyli identyfikacji zjawisk
zachodzàcych na poziomie molekular-
nym. Sà to odkrycia o niepodwa˝alnym
znaczeniu; sprostajà egzaminowi u
przysz∏ych pokoleƒ naukowców i stanà
si´ fundamentem nowych rewolucyj-
nych podejÊç leczniczych. Nie sposób
przewidzieç, kiedy terapie ukierunko-
wane na molekularne zmiany w komór-
kach rakowych znajdà powszechne za-
stosowanie, gdy˝ prze∏o˝enie nowej
wiedzy na praktyk´ klinicznà jest pro-
blemem z∏o˝onym, powolnym i kosz-
townym. Ale podj´to ju˝ wysi∏ki w tym
kierunku.

W istocie termin „rak”

1

odnosi si´ do

ponad 100 postaci choroby. Nieomal
ka˝da tkanka w organizmie mo˝e ulec
z∏oÊliwej transformacji (zez∏oÊliwieniu),
z niektórych rozwijajà si´ liczne typy

nowotworów. Co wi´cej, ka˝dy nowo-
twór z∏oÊliwy ma unikalne cechy. Jed-
nak podstawowe procesy, warunkujàce
powstawanie ró˝norodnych nowotwo-
rów, wydajà si´ ca∏kiem podobne. Z te-
go powodu w tym artykule b´d´ u˝y-
wa∏ terminu „rak” w sensie ogólnym,
przedstawiajàc wybrany jego rodzaj, aby
zilustrowaç ogólne zasady.

TrzydzieÊci bilionów komórek nor-

malnego, zdrowego organizmu ˝yje
w z∏o˝onej wspólnocie, wzajemnie re-
gulujàc swoje podzia∏y. Normalne ko-
mórki namna˝ajà si´ (proliferujà) tylko
wtedy, gdy dostanà sygna∏ od innych
komórek z sàsiedztwa. Dzi´ki takiemu
nieustannemu wspó∏dzia∏aniu ka˝da
tkanka utrzymuje w∏aÊciwe rozmiary
i odpowiednià budow´, stosownie do
potrzeb organizmu. Komórki rakowe
natomiast wy∏amujà si´ z tego sche-
matu; ignorujà systemy kontrolne pro-
liferacji i realizujà swój w∏asny program
reprodukcji. Majà nawet bardziej zdra-
dzieckà w∏aÊciwoÊç – sà zdolne do prze-

mieszczania si´ z miejsca, gdzie powsta-
∏y, czyli do inwazji na pobliskie tkanki,
i tworzenia guzów w odleg∏ych miej-
scach organizmu. Guzy z∏o˝one z takich
z∏oÊliwych komórek stajà si´ w miar´
up∏ywu czasu coraz agresywniejsze i
gdy niszczà tkanki i narzàdy niezb´dne
dla egzystencji organizmu jako ca∏oÊci,
prowadzà do jego Êmierci.

To nic nowego. Jednak w ciàgu ostat-

nich 20 lat naukowcy odkryli podstawo-
we prawa, które rzàdzà rozwojem raka.
Obecnie wiemy, ˝e komórki guza po-
chodzà od wspólnego komórkowego
przodka, który w pewnym momencie –
zwykle dziesiàtki lat przedtem, nim guz
sta∏ si´ wyczuwalny – zapoczàtkowa∏
program nieprawid∏owego namna˝ania.
Nast´pnie transformacja z∏oÊliwa takiej
komórki zachodzi poprzez akumulacj´
mutacji w specjalnych klasach jej genów.
Geny te sà kluczem do zrozumienia pro-
cesów powstawania ludzkiego raka.

NoÊnikiem genów sà czàsteczki chro-

mosomalnego DNA w jàdrze komórko-
wym. Gen wyznacza sekwencj´ amino-
kwasów, które muszà si´ po∏àczyç, by
powsta∏ okreÊlony rodzaj bia∏ka. A za-
tem bia∏ko wykonuje funkcj´ zapro-
gramowanà w genie. Gdy gen jest w∏à-
czony, komórka syntetyzuje kodowane
przez niego bia∏ko. Mutacje w genie mo-
gà zaburzyç biologi´ komórki przez
zmian´ iloÊci lub aktywnoÊci produktu
bia∏kowego.

Dwie klasy genów, które ∏àcznie sta-

nowià tylko ma∏à cz´Êç pe∏nego ich ze-
stawu, odgrywajà g∏ównà rol´ w zapo-
czàtkowaniu nowotworu. Normalnie
programujà one cykl ˝yciowy komórki –
z∏o˝onà sekwencj´ zdarzeƒ, dzi´ki któ-

Jak powstaje rak?

Naukowcy poznali ju˝ molekularne mechanizmy
powstawania nowotworów, co umo˝liwia
zastosowanie nowych metod leczniczych

Robert A. Weinberg

32 Â

WIAT

N

AUKI

Listopad 1996

P

oni˝ej pokazano schematycznie rozwój nowotworu z∏oÊliwego w tkance na-
b∏onkowej. Nowotwory nab∏onkowe sà najcz´stszymi nowotworami z∏oÊliwymi

i nazywamy je nab∏oniakami (rakami, carcinoma). Masa komórek przedstawiona na
schemacie powstaje w wyniku mutacji w czterech genach, ale liczba genów zaan-
ga˝owanych w rozwój rzeczywistych nowotworów mo˝e byç zmienna.

Rozwój nowotworu

przechodzi ró˝ne stadia

KOMÓRKA ZMIENIONA GENETYCZNIE

HIPERPLAZJA

DYSPLAZJA

1

Rozwój nowotworu zaczyna si´ od genetycznej
mutacji niektórych komórek (pomaraƒczowy)
w obr´bie populacji normalnej (be˝owy);
mutacja zwi´ksza sk∏onnoÊç komórek
do namna˝ania si´, podczas gdy normalnie
pozosta∏yby one w stanie spoczynku.

DANA BURNS-PIZER

2

Zmieniona komórka i jej komórki potomne
nadal wyglàdajà prawid∏owo, ale dzielà si´
nadmiernie – wykazujà hiperplazj´ (nadmierny
rozrost). Po latach jedna na milion tych komórek
(ró˝owy) ulega innej mutacji, która rozluênia
kontrol´ wzrostu komórkowego.

3

Oprócz nadmiernej proliferacji potomstwo tej komórki odbiega

pod wzgl´dem kszta∏tu i orientacji od normalnych komórek,
czyli wykazuje dysplazj´. Po pewnym czasie zachodzi ponownie
rzadka mutacja, która zmienia zachowanie komórek (fioletowy).

rym komórka powi´ksza si´ i dzieli.
Protoonkogeny stymulujà taki wzrost,
podczas gdy geny supresorowe go ha-
mujà. ¸àcznie obie klasy genów odpo-
wiadajà za wi´kszoÊç zachodzàcych
w ludzkich nowotworach nie kontrolo-
wanych proliferacji komórek.

Gdy protoonkogeny ulegnà mutacji,

stajà si´ rakotwórczymi (kancerogenny-
mi) onkogenami, które nap´dzajà nad-
mierne namna˝anie si´ komórek. Mu-
tacje w protoonkogenie mogà powo-
dowaç, ˝e produkuje on zbyt du˝o ko-
dowanego przez siebie bia∏ka, które sty-
muluje wzrost, lub nadmiernie aktywne
jego odmiany. Natomiast geny supre-
sorowe (supresory nowotworów) przy-
czyniajà si´ do nowotworzenia, gdy
wskutek mutacji zostanà zinaktywo-
wane. Wynikajàca z tego utrata funk-
cjonalnych bia∏ek supresorowych po-
zbawia komórk´ g∏ównych hamul-
ców, które zapobiegajà niew∏aÊciwemu
wzrostowi.

Aby nastàpi∏ rozwój nowotworu, mu-

szà zajÊç mutacje w kilku genach kon-
trolujàcych wzrost komórek. W zapo-
czàtkowaniu procesu nowotworowego
mogà równie˝ braç udzia∏ zmienione
postacie jeszcze innych klas genów,
umo˝liwiajàc proliferujàcej komórce in-
wazyjnoÊç lub rozprzestrzenianie si´
(dawanie przerzutów) w organizmie.

Zak∏ócenie sygnalizacji

Podstawowy trop w wyjaÊnieniu,

w jaki sposób protoonkogeny i geny su-
presorowe biorà udzia∏ w kancerogene-
zie, nasun´∏y wyniki badaƒ nad rolà, ja-
kà w komórce odgrywajà normalne

odpowiedniki tych genów. Po prawie
dwóch dziesi´cioleciach wysi∏ków uczo-
nych funkcje genetyczne tych genów
znamy obecnie niezwykle szczegó∏owo.

Wiele protoonkogenów koduje bia∏-

ka szlaków molekularnych, na których
zewn´trzne sygna∏y stymulujàce wzrost
przekazywane sà do wn´trza komórki.
Wzrost komórki zostaje rozregulowa-
ny, gdy mutacja w jednym z jej proto-
onkogenów pobudza podstawowy szlak
stymulujàcy wzrost, utrzymujàc go
w ciàg∏ej aktywnoÊci, podczas gdy po-
winien byç on nieczynny.

Te szlaki wewnàtrz komórki otrzy-

mujà i przetwarzajà sygna∏y stymulu-
jàce wzrost wysy∏ane przez inne komór-
ki w tkance. Proces przekazywania syg-
na∏ów z komórki do komórki zaczyna
si´ zwykle wtedy, gdy jedna z nich
uwalnia czynniki wzrostowe. Bia∏ka te
przemieszczajà si´ nast´pnie w prze-
strzeniach mi´dzy komórkami i wià˝à
ze swoistymi receptorami (czàsteczkami
pe∏niàcymi funkcj´ anten) na powierzch-
ni innych pobliskich komórek. Recep-
tory w zewn´trznej b∏onie komórek do-
celowych tkwià jednym koƒcem w
przestrzeni pozakomórkowej, a drugim
– we wn´trzu komórki, w jej cytopla-
zmie. Gdy czynnik stymulujàcy wzrost
wià˝e si´ z receptorem, ten z kolei prze-
kazuje sygna∏ proliferacyjny do bia∏ek
w cytoplazmie. One wysy∏ajà nast´pnie
sygna∏y stymulujàce jeszcze innym bia∏-
kom szlaku sygna∏owego, który koƒczy
si´ w sercu komórki, tj. w jej jàdrze. W
jàdrze bia∏ka zwane czynnikami trans-

krypcyjnymi odpowiadajà na sygna∏ ak-
tywacjà zespo∏ów genów, które prowa-
dzà komórk´ przez jej cykl ˝yciowy.

Niektóre onkogeny zmuszajà komór-

ki do nadprodukcji czynników wzro-
stowych. Mi´saki i glejaki (nowotwory
z∏oÊliwe odpowiednio tkanki ∏àcznej
i komórek glejowych, czyli nienerwo-
wych podporowych komórek mózgu)
uwalniajà nadmierne iloÊci p∏ytkopo-
chodnego czynnika wzrostowego (pla-
telet-derived growth factor – PDGF).
Liczne inne rodzaje nowotworów wy-
dzielajà nadmiar transformujàcego
czynnika wzrostowego typu alfa (trans-
forming growth factor alfa – TGF

a).

Czynniki te dzia∏ajà zwykle na pobli-
skie komórki, ale co wa˝niejsze, mogà
one tak˝e zawracaç i trafiaç z powrotem
do tej samej komórki, która je produku-
je, i nap´dzaç jej proliferacj´.

Zidentyfikowano tak˝e onkogenne

wersje genów receptorów. Nieprawi-
d∏owe receptory kodowane przez takie
onkogeny wysy∏ajà ciàg sygna∏ów pro-
liferacyjnych do cytoplazmy komórki
nawet wówczas, gdy brak jest czynni-
ków wzrostowych naglàcych do replika-
cji. Na przyk∏ad komórki raka piersi cz´-
sto majà na swej powierzchni czàsteczki
receptora Erb-B2, które zachowujà si´
w ten w∏aÊnie sposób.

Jeszcze inne onkogeny w nowotwo-

rach ludzkich zak∏ócajà te stopnie ka-
skady sygna∏owej, które znajdujà si´

Â

WIAT

N

AUKI

Listopad 1996 33

NACZYNIE W¸OSOWATE

RAK PRZEDINWAZYJNY

RAK INWAZYJNY

4

Komórki dotkni´te mutacjami sà coraz bardziej

nieprawid∏owe pod wzgl´dem wzrostu i wyglàdu.
JeÊli nowotwór nie naruszy∏ jeszcze granic
mi´dzy tkankami, mówimy, ˝e jest to rak in situ
(rak przedinwazyjny). Nowotwór ten mo˝e
pozostaç w takim stanie bardzo d∏ugo,
ale w niektórych komórkach czasami zachodzà
dodatkowe mutacje (niebieski).

5

Gdy zmiany genetyczne umo˝liwià nowotworowi

rozpocz´cie inwazji na tkank´ znajdujàcà si´
poni˝ej i rozsiewanie komórek do krwi lub limfy,
nowotwór jest w pe∏ni z∏oÊliwy. Zdradzieckie komórki
mogà doprowadzaç do powstawania w organizmie
nowych guzów (przerzutów); a przerzuty te
prowadziç do Êmierci wskutek zniszczenia
narzàdów wa˝nych dla ˝ycia.

w cytoplazmie. Najlepiej poznane on-
kogeny tego rodzaju nale˝à do rodziny
ras. Bia∏ka kodowane przez prawid∏o-
we geny ras przekazujà sygna∏y stymu-
lujàce od receptorów czynnika wzrosto-
wego do innych bia∏ek w dó∏ szlaku.
Jednak˝e bia∏ka kodowane przez zmu-
towane wersje tych genów stale na-
p´dzajà podzia∏y, nawet gdy nie sà
przynaglane przez receptory czynnika
wzrostowego. Nadmiernie aktywne
bia∏ka Ras znaleziono w oko∏o

1

/

4

no-

wotworów ludzkich z rakiem jelita gru-
bego, trzustki i p∏uca w∏àcznie. (Raki sà
najcz´stszà postacià nowotworów; wy-
wodzà si´ z komórek nab∏onkowych,
które wyÊcie∏ajà jamy cia∏a i tworzà ze-
wn´trznà warstw´ skóry.)

Poznano tak˝e takie onkogeny, na

przyk∏ad z rodziny myc, które zmienia-
jà aktywnoÊç czynników transkrypcyj-
nych w jàdrze. Normalnie komórki wy-
twarzajà czynniki transkrypcyjne Myc

wy∏àcznie po stymulacji czynnikami
wzrostowymi – stykajàcymi si´ z po-
wierzchnià komórki. Bia∏ka Myc akty-
wujà geny, które zmuszajà komórk´ do
wzrostu. Jednak˝e w wielu typach no-
wotworów, zw∏aszcza nowotworów
tkanki krwiotwórczej, iloÊç bia∏ka Myc
utrzymuje si´ stale na wysokim pozio-
mie, nawet wtedy gdy nie ma czynni-
ków wzrostowych.

Odkrycie mapy szlaków, które prze-

noszà sygna∏y proliferacji z powierzch-
ni komórki do jej jàdra, to nie tylko
satysfakcja intelektualna. Poniewa˝
szlaki te pobudzajà namna˝anie komó-
rek z∏oÊliwych, stanowià atrakcyjny
obiekt dla naukowców poszukujàcych
nowych typów leków przeciwno-
wotworowych. W wyniku tych ekscytu-
jàcych odkryç kilka firm farmaceutycz-
nych pracuje ju˝ nad lekami, majàcymi
wy∏àczaç receptory czynników wzro-
stowych stale nadajàce sygna∏y. Przy-

najmniej trzy inne firmy zmierzajà do
opracowania zwiàzków, które bloko-
wa∏yby syntez´ wadliwych bia∏ek Ras.
Obie grupy zwiàzków wstrzymujà nad-
mierne wysy∏anie sygna∏ów w komór-
kach nowotworowych w hodowli, ale
ich przydatnoÊci w zahamowaniu
wzrostu guzów u zwierzàt i ludzi jesz-
cze nie wykazano.

Hamowanie genów supresorowych

Nadmierna stymulacja maszynerii

odpowiedzialnej za wzrost nie wystar-
cza, aby komórki prawid∏owe sta∏y si´
z∏oÊliwe. Muszà one tak˝e znaleêç
sposób unikni´cia albo zignorowa-
nia sygna∏ów hamujàcych, wysy∏anych
przez normalne komórki z sàsiednich
tkanek. Informacje hamujàce odbierane
przez normalnà komórk´ docierajà do
jàdra (podobnie jak sygna∏y stymulujà-
ce) przez szlaki molekularne. W komór-

34 Â

WIAT

N

AUKI

Listopad 1996

PODSTAWOWE MECHANIZMY

Zegar

cyklu komórkowego

decyduje, czy komórka

ma si´ podzieliç

Przekaênikowe bia∏ka

cytoplazmatyczne

Czynniki

transkrypcyjne

Bia∏ka

hamujàce

podzia∏

komórkowy

Jàdro

Bia∏ka

uruchamiajàce

podzia∏

komórkowy

DNA

Receptory

na powierzchni komórki

Czynnik wzrostowy

(sygna∏ „start")

Sàsiednie komórki
wydzielajà czynniki
stymulujàce wzrost

Sàsiednie komórki
wydzielajà czynniki
hamujàce wzrost

SZLAK

STYMULUJÑCY

SZLAK

HAMUJÑCY

Prawid∏owa komórka

PRZYK¸AD NIEPRAWID¸OWOÂCI
OBSERWOWANEJ W NOWOTWORACH
NA SZLAKU STYMULUJÑCYM

Receptor
mimo to
si´ aktywuje

Komórka si´ dzieli,
mimo ˝e nie jest
stymulowana
czynnikami
wzrostowymi
z zewnàtrz

Czynnik wzrostowy
nie wià˝e si´
z receptorem

Czynnik hamujàcy

(sygna∏ „stop” )

PRZYK¸AD
NIEPRAWID¸OWOÂCI
NA SZLAKU HAMUJÑCYM

Receptor

Brak
przekaênikowej
czàsteczki
w cytoplazmie

Przerwanie
sygnalizacji

Komórka si´ dzieli,
poniewa˝ sygna∏y
hamujàce nie mogà
dotrzeç do jàdra

SZLAKI SYGNALIZACYJNE W PRAWID¸OWEJ KOMÓRCE przenoszà informacje kontrolujàce wzrost z zewn´trznej powierzchni
komórki do wn´trza jàdra. MieÊci si´ tam aparat molekularny zwany zegarem cyklu komórkowego, który zbiera informacje i decyduje,
czy komórka powinna si´ podzieliç. Komórki rakowe cz´sto namna˝ajà si´ nadmiernie, poniewa˝ z powodu mutacji genetycznych szla-
ki stymulujàce

(zielony) wysy∏ajà zbyt du˝o sygna∏ów „start”, albo szlaki hamujàce (czerwony) nie mogà przekazywaç sygna∏ów „stop”.

Szlak stymulujàcy staje si´ hiperaktywny, gdy wskutek mutacji jakiegokolwiek jego komponentu, na przyk∏ad receptora czynnika wzro-
stowego

(ramka z lewej), autonomicznie wysy∏a informacje stymulujàce, nie czekajàc na komend´ „start” od swoich poprzedników na

szlaku. Odwrotnie, szlaki hamujàce zostajà zamkni´te, gdy jakiÊ komponent, na przyk∏ad przekaênik cytoplazmatyczny, wypada
(ramka z prawej), przez co ∏aƒcuch sygnalizacyjny p´ka.

DIMITRY SCHIDLOVSKY

kach nowotworowych szlaki te mogà
byç zniszczone, umo˝liwiajàc komórce
zignorowanie silnych zazwyczaj sy-
gna∏ów hamujàcych docierajàcych do
powierzchni komórki. W wielu rodza-
jach komórek rakowych najwa˝niejsze
komponenty tych szlaków (czyli bia∏ka
– przyp. t∏um.) kodowane przez geny
supresory sà nieobecne albo nieaktywne.

Wzrost ró˝nych rodzajów komórek

prawid∏owych zatrzymuje czynnik se-
krecyjny, zwany transformujàcym czyn-
nikiem wzrostowym typu beta (trans-
forming growth factor beta – TGF-

b).

Niektóre komórki raka jelita grubego
stajà si´ niewra˝liwe na TGF-

b wskutek

inaktywacji genu, który koduje receptor
powierzchniowy dla tego czynnika.
W niektórych rakach trzustki inakty-
wacji ulega gen DPC4, którego produkt
bia∏kowy dzia∏a na szlaku poni˝ej recep-
tora czynnika wzrostowego. Liczne in-
ne nowotwory sà pozbawione genu p15
kodujàcego bia∏ko, które w odpowiedzi
na sygna∏ TGF-

b wy∏àcza mechanizm

prowadzàcy komórk´ poprzez cykl
˝yciowy.

Bia∏ka supresorowe mogà ograniczaç

proliferacj´ komórki tak˝e w inny spo-
sób. Niektóre blokujà na przyk∏ad prze-
p∏yw sygna∏ów przez szlaki stymulujà-
ce wzrost. Jedno z takich bia∏ek jest
produktem genu NF-1. Ta czàsteczka,
znajdujàca si´ w cytoplazmie, przechwy-
tuje bia∏ko Ras, zanim wyda ono instruk-
cje decydujàce o wzroÊcie komórki. A
zatem komórki, którym brak genu NF-1,
sà pozbawione istotnej przeciwwagi dla
bia∏ka Ras i nara˝one na nie kontrolo-
wanà proliferacj´.

Ró˝ne badania wykaza∏y, ˝e wprowa-

dzenie genu supresorowego do komó-
rek nowotworowych (które go nie ma-
jà) mo˝e im przywracaç w pewnym
stopniu „normalnoÊç”. Tego typu odpo-
wiedê nasuwa pomys∏ zwalczania raka
przez wyposa˝enie komórek nowotwo-
rowych w nietkni´te wersje genów su-
presorowych, które komórki te utraci∏y
podczas rozwoju nowotworu. Na dro-
dze stojà jednak przeszkody techniczne
wcià˝ utrudniajàce terapi´ genowà wie-
lu chorób. Obecne metody nie pozwala-
jà na dostarczenie genów do du˝ej cz´-
Êci komórek guza. Dopóki nie pokona
si´ tych problemów, zastosowanie tera-
pii genowej do leczenia raka pozostanie
bardzo pociàgajàcà, ale nierealnà ideà.

Pora˝ony zegar

W ciàgu ostatnich 5 lat dzi´ki przeko-

nujàcym dowodom ustalono miejsca
przeznaczenia wszystkich stymulujà-

Â

WIAT

N

AUKI

Listopad 1996 35

Niektóre geny warunkujàce podatnoÊç na raka

G

eny zwane protoonkogenami kodujà bia∏ka, które stymulujà podzia∏ komórek: zmu-
towane postacie tych genów (zwanych wówczas onkogenami) dajà bia∏ka o

zwi´kszonej aktywnoÊci, w wyniku czego komórki nadmiernie proliferujà. Geny supreso-
rowe nowotworów kodujà bia∏ka, które hamujà podzia∏ komórek. Mutacje genów supre-
sorowych powodujà, ˝e ich bia∏ka sà nieaktywne, co pozbawia komórki niezb´dnych
ograniczeƒ w proliferacji. Badacze nadal usi∏ujà wyjaÊniç swoiste funkcje wielu genów su-
presorowych nowotworów.

ONKOGENY

Geny czynników wzrostowych i ich receptorów

PDGF

Koduje czynnik wzrostowy p∏ytek krwi. Bierze udzia∏ w powstawaniu gleja-
ków (rodzaj nowotworów mózgu)

erb-B

Koduje receptor naskórkowego czynnika wzrostowego. Bierze udzia∏ w po-
wstawaniu glejaków zarodziowych (nowotwór mózgu) i raka piersi

erb-B2

Zwany tak˝e HER-2 lub neu. Koduje receptor czynnika wzrostowego. Bie-
rze udzia∏ w powstawaniu raków piersi, Êlinianek, jajnika

RET

Koduje receptor czynnika wzrostowego. Bierze udzia∏ w powstawaniu raka
tarczycy

Geny przekaêników cytoplazmatycznych na stymulujàcych szlakach sygnalizacyjnych

Ki-ras

Bierze udzia∏ w powstawaniu raków p∏uca, jajnika, jelita grubego, trzustki

N-ras

Bierze udzia∏ w powstawaniu bia∏aczek

Geny czynników transkrypcyjnych aktywujàcych geny pobudzajàce wzrost

c-myc

Bierze udzia∏ w powstawaniu bia∏aczek i raków piersi, ˝o∏àdka, p∏uca

N-myc

Bierze udzia∏ w powstawaniu nerwiaków zarodziowych (nowotwór komórek
nerwowych) i glejaków zarodziowych

L-myc

Bierze udzia∏ w powstawaniu raka p∏uca

Geny kodujàce inne rodzaje czàsteczek

Bcl-2

Koduje bia∏ko, które w warunkach prawid∏owych zapobiega apoptozie ko-
mórek. Bierze udzia∏ w powstawaniu folikularnej postaci ch∏oniaka typu B

Bcl-1

Zwany tak˝e PRAD1. Koduje cyklin´ D1, stymulujàcy komponent zegara
cyklu komórkowego. Bierze udzia∏ w powstawaniu raków piersi oraz g∏owy
i szyi

MDM2

Koduje bia∏ko antagonist´ bia∏ka supresorowego p53. Bierze udzia∏ w po-
wstawaniu mi´saków (nowotworów tkanki ∏àcznej) i innych nowotworów

GENY SUPRESOROWE NOWOTWORÓW

Geny bia∏ek cytoplazmatycznych

APC

Bierze udzia∏ w powstawaniu raków jelita grubego i ˝o∏àdka

DPC4

Koduje czàsteczk´ przekaênika na szlaku sygnalizacyjnym hamujàcym
podzia∏ komórkowy. Bierze udzia∏ w powstawaniu raka trzustki

NF-1

Koduje bia∏ko, które hamuje aktywnoÊç bia∏ka stymulujàcego Ras. Bierze
udzia∏ w powstawaniu nerwiako-w∏ókniaków i feochromocytoma (nowotwory
obwodowego systemu nerwowego) oraz bia∏aczki szpikowej

NF-2

Bierze udzia∏ w powstawaniu oponiaków i ependymoma (nowotwory mó-
zgu) oraz schwannoma (nowotwory wywodzàce si´ z komórek os∏aniajà-
cych nerwy obwodowe)

Geny bia∏ek jàdrowych

MTS1

Koduje bia∏ko p16, komponent hamujàcy zegar cyklu komórkowego. Bierze
udzia∏ w powstawaniu wielu ró˝nych rodzajów nowotworów

RB

Koduje bia∏ko pRB, g∏ówny hamulec cyklu komórkowego. Bierze udzia∏
w powstawaniu siatkówczaków oraz nowotworów koÊci, raków p´cherza
moczowego, piersi i drobnokomórkowego raka p∏uca

p53

Koduje bia∏ko p53, które mo˝e zatrzymaç podzia∏ komórkowy i indukowaç
samobójczà Êmierç komórek nieprawid∏owych. Bierze udzia∏ w powstawaniu
wielu ró˝nych rodzajów nowotworów

WT1

Bierze udzia∏ w powstawaniu guza Wilmsa w nerkach

Geny bia∏ek o nie znanej jeszcze lokalizacji komórkowej

BRCA1

Bierze udzia∏ w powstawaniu raków piersi i jajnika

BRCA2

Bierze udzia∏ w powstawaniu raków piersi

VHL

Bierze udzia∏ w powstawaniu raka nerki

cych i hamujàcych szlaków w komórce.
Zbiegajà si´ one w molekularnym apa-
racie jàdra komórkowego, który cz´sto
jest okreÊlany jako zegar cyklu komór-
kowego. Regulacyjny zegar podejmuje

decyzje oraz nadzoruje ich wykonanie
i najwyraêniej dostaje ob∏´du we
wszystkich rodzajach ludzkich nowo-
tworów z∏oÊliwych. W komórce prawi-
d∏owej integruje on otrzymywane przez

nià sygna∏y regulujàce wzrost, a nast´p-
nie decyduje, czy powinna ona przejÊç
przez swój cykl ˝yciowy. JeÊli odpo-
wiedê jest pozytywna, zegar kieruje tym
procesem.

36 Â

WIAT

N

AUKI

Listopad 1996

PODSTAWOWE MECHANIZMY

W

i´kszoÊç, a byç mo˝e wszystkie ludzkie nowotwory rosnà
nie tylko z powodu zaburzeƒ na szlakach sygnalizacyjnych

w komórkach, lecz tak˝e wskutek rozregulowania tzw. zegara cy-
klu komórkowego. Zegar – na który sk∏adajà si´ wspó∏dzia∏ajàce
ze sobà bia∏ka obecne w jàdrze komórkowym – normalnie inte-
gruje informacje docierajàce ze szlaku stymulujàcego i hamujàce-
go. JeÊli przewa˝ajà pierwsze z nich, zegar programuje przejÊcie
komórki przez cykl wzrostu i podzia∏u. PrzejÊcie przez cztery fa-
zy cyklu komórkowego (a) jest nap´dzane w du˝ej mierze podnie-

sieniem poziomu bia∏ek zwanych cyklinami: najpierw cykliny typu
D, nast´pnie E, A i w koƒcu B.

Kluczowym momentem cyklu jest tzw. punkt restrykcyjny (R)

póênej fazy G

1

: wówczas zapada decyzja, czy komórka ukierunku-

je si´ na ukoƒczenie cyklu. Aby komórka mog∏a przejÊç przez
punkt R i wejÊç w faz´ S, molekularny prze∏àcznik musi byç prze-
stawiony z pozycji „wy∏àczony” na pozycj´ „w∏àczony”. Prze∏àcznik
pracuje w nast´pujàcy sposób (b): Gdy wzrasta poziom cykliny
D i póêniej cykliny E, bia∏ka te ∏àczà si´ z cyklinozale˝nymi kina-

G

2

M

Poczàtek
cyklu

Komórka
dzieli si´
(mitoza)

Faza

spoczynkowa

Komórka
replikuje
swój DNA

Komórka powi´ksza si´
i produkuje nowe bia∏ka

Komórka
przygotowuje si´
do mitozy

Punkt restrykcyjny:
komórka decyduje,
czy nadal odpoczywaç,
czy wejÊç w cykl

S

R

G

1

G

0

1

2

3

Reszta
fosforanowa

Cyklinozale˝na
kinaza

Kompleks
aktywny

Cyklina D lub E

ATP

Nieaktywne pRB

Aktywne pRB
(hamulec
g∏ówny)

Nieaktywny
czynnik
transkrypcyjny

Aktywny
czynnik
transkrypcyjny

Gen

Bia∏ka
potrzebne
do przejÊcia
przez cykl
komórkowy

Sygna∏y

z sàsiednich

komórek

hamujàce

wzrost

Transformujàcy

czynnik

wzrostowy beta

(inhibitor)

p27

p15*

Kompleks

cykliny D

z CDK4/6

Sygna∏y

z sàsiednich

komórek

stymulujàce

wzrost

Cyklina D*

Cyklinozale˝ne

kinazy 4* lub 6

(CDK4/6)

Wczesna G

1

FAZY CYKLU KOMÓRKOWEGO

Nieaktywne

bia∏ko

pRB

Zegar cyklu komórkowego i rak

a

FAZY CYKLU KOMÓRKOWEGO

b

MOLEKULARNY PRZE¸ÑCZNIK

c

ZEGAR CYKLU KOMÓRKOWEGO W AKCJI

Cykl komórkowy sk∏ada si´ z czte-

rech faz. W fazie G

1

(gap 1 – przerwa 1)

komórka zwi´ksza swojà mas´ i przy-
gotowuje si´ do kopiowania (replikacji)
DNA. Replikacja zachodzi w fazie na-

st´pnej zwanej S (synthesis – synteza)
i umo˝liwia komórce precyzyjne po-
dwojenie jej zestawu chromosomów.
Gdy chromosomy sà ju˝ zduplikowa-
ne, nast´puje druga przerwa zwana G

2

,

w czasie której komórka przygotowuje
si´ do fazy M (mitosis – mitoza). Pod-
czas mitozy powi´kszona komórka ma-
cierzysta ostatecznie dzieli si´ na pó∏,
na dwie komórki potomne, z których

Â

WIAT

N

AUKI

Listopad 1996 37

zami – CDK (1). Zaktywowane w ten sposób kinazy (dzia∏ajàce
jako cz´Êç kompleksu cyklina–kinaza) odbierajà reszty fosforano-
we (2) z czàsteczek ATP (adenozynotrifosforanu) i przenoszà je na
bia∏ko zwane pRB – g∏ówny hamulec zegara cyklu komórkowego.
Nieufosforylowane bia∏ko pRB aktywnie blokuje cykl (trzymajàc
prze∏àcznik w pozycji „wy∏àczony”) dzi´ki wychwytywaniu innych
bia∏ek zwanych czynnikami transkrypcyjnymi. Jednak gdy kom-
pleksy cyklinokinazowe dodadzà do bia∏ka pRB odpowiednià iloÊç
reszt fosforanowych, hamulec puszcza (3; na dole); uwalnia czyn-
niki transkrypcyjne zdolne teraz oddzia∏ywaç z genami (3; u gó-

ry)

. Uwolnione czynniki wzmagajà produkcj´ ró˝nych bia∏ek po-

trzebnych do kontynuowania cyklu komórkowego.

Na rycinie (c) prze∏àcznik ten pokazano w Êrodowisku oddzia-

∏ywaƒ czàsteczkowych, które regulujà cykl komórkowy. Prze∏àcz-
nik w pozycji „w∏àczony” (a wi´c takiej, w której hamulec podzia∏ów
jest zwolniony) widoczny jest na schemacie ponad punktem R.
W niektórych ludzkich nowotworach wyst´puje nadmierna aktyw-
noÊç bia∏ek stymulujàcych, takich jak cyklina D, cyklina E i CDK4.
Udokumentowano tak˝e inaktywacj´ ró˝nych bia∏ek inhibitoro-
wych, na przyk∏ad p53 (nieobecnego albo nieaktywnego w po-
nad po∏owie wszystkich rodzajów nowotworów), pRB, p16 i p15.
Cz´stym wynikiem jakiejkolwiek z tych zmian jest rozregulowa-
nie zegara cyklu komórkowego i w nast´pstwie nadmierna proli-
feracja komórek.

Uszkodzenie

DNA lub

brak tlenu

Podzia∏

komórki

p53*

MDM2

p21

p16*

AktywnoÊç, która stymuluje
podzia∏ komórkowy

G∏ówny szlak prowadzàcy
do podzia∏u komórkowego

Zewn´trzny sygna∏,
który stymuluje
podzia∏ komórkowy

AktywnoÊç, która powstrzymuje
podzia∏ komórkowy

Zewn´trzny sygna∏,
który powstrzymuje
podzia∏ komórkowy

Cyklina B

CDC25A

Synteza

DNA

Kompleks cykliny A

z CDK1

Kompleks cykliny B

z CDK1

Bia∏ka

zaanga˝owane

w syntez´ DNA

Kompleks

cykliny E

z CDK2

Uwolnione

czynniki

transkrypcyjne

Samobójstwo

komórki

(apoptoza)

Cyklina E*

CDK2

Cyklina A

CDK1

G

2

Póêna G

1

R

S

M

zielony

*

czerwony

Sygna∏ pozytywny (zwi´kszajàcy iloÊç
lub aktywnoÊç okreÊlonych czàsteczek),

Sygna∏ negatywny (zmniejszajàcy iloÊç
lub aktywnoÊç okreÊlonych czàsteczek)

P´tla zwrotna

Mutacje lub rozregulowanie dzia∏ania
genów tych bia∏ek znaleziono
w ludzkich komórkach nowotworowych

Aktywne

bia∏ko pRB*

w kompleksie

z nieaktywnymi

czynnikami

transkrypcji

(g∏ówny hamulec)

ka˝da jest wyposa˝ona w kompletny
zestaw chromosomów. Komórki po-
tomne natychmiast wchodzà w faz´ G

1

i mogà ponownie przejÊç ca∏y cykl albo
te˝ zatrzymaç go na jakiÊ czas lub na
sta∏e.

Zegar cyklu komórkowego progra-

muje ten szczegó∏owo opracowany ciàg
zdarzeƒ za pomocà rozmaitych czàste-
czek. Dwa podstawowe komponenty
zegara, cykliny i cyklinozale˝ne kinazy
(CDK – cyclin-dependent kinases), aso-
cjujà ze sobà i inicjujà wejÊcie w poszcze-
gólne fazy cyklu komórkowego. Na

przyk∏ad podczas fazy G

1

cykliny ty-

pu D wià˝à si´ z CDK4 lub CDK6, a po-
wsta∏e kompleksy czàsteczkowe dzia-
∏ajà na czàsteczk´ silnego inhibitora
wzrostu – bia∏ka zwanego pRB. Dzia∏a-
nie to znosi hamujàcy efekt pRB i umo˝-
liwia komórce wejÊcie w póênà faz´ G

1

,

a nast´pnie w faz´ S [b na poprzedniej
stronie].

ZdolnoÊç komórki do przejÊcia ca∏ego

cyklu mogà ograniczaç ró˝ne bia∏ka ha-
mujàce, wÊród nich p15 (wspomniane
wczeÊniej) i p16. Blokujà one aktywnoÊç
kinaz zale˝nych od cykliny D i w ten
sposób uniemo˝liwiajà przejÊcie komór-
ki z fazy G

1

do fazy S. Inny inhibitor cy-

klinozale˝nych kinaz, bia∏ko p21, mo˝e
dzia∏aç w ciàgu ca∏ego cyklu komórko-
wego. Znajduje si´ ono pod kontrolà
bia∏ka supresorowego p53, które moni-
toruje „stan zdrowia” komórki, integral-
noÊç jej chromosomalnego DNA i po-

myÊlne zakoƒczenie ró˝nych faz cyklu.
Komórki raka piersi cz´sto produku-
jà nadmiar cykliny D i cykliny E. W wie-
lu przypadkach czerniaka komórki skó-
ry tracà gen kodujàcy inhibitorowe bia∏-
ko p16. Po∏owa wszystkich typów ludz-
kich nowotworów traci funkcjonalne
bia∏ko p53. W raku szyjki macicy – indu-
kowanym przez infekcj´ komórek wi-
rusem brodawczaka ludzkiego – za-
równo bia∏ko pRB, jak i bia∏ko p53 sà
cz´sto unieczynnione, co eliminuje dwa
najbardziej podstawowe ograniczniki
zegara cyklu komórkowego. W rezul-

tacie we wszystkich tych przypadkach
zegar si´ rozregulowuje i ignoruje
wszelkie zewn´trzne sygna∏y nakazu-
jàce mu zatrzymanie. JeÊli naukowcy
zdo∏ajà opracowaç sposób zabloko-
wania cyklin i cyklinozale˝nych kinaz
uczestniczàcych w cyklu komórkowym,
b´dzie mo˝na powstrzymaç rakowa-
ciejàce komórki przed podzia∏em.

Dotychczas opisa∏em dwa sposoby,

które pozwalajà naszym prawid∏owym
tkankom hamowaç proliferacj´ komórek
i unikaç nowotworzenia. Zapobiegajà
one nadmiernemu namna˝aniu komó-
rek albo pozbawiajàc komórk´ czynni-
ków stymulujàcych wzrost, albo zalewa-
jàc jà czynnikami, które ten wzrost
hamujà. Jednak˝e jak widzimy, komórki
na drodze do rakowacenia cz´sto wy-
mykajà si´ spod kontroli, same si´ sty-
mulujà i g∏uchnà na sygna∏y hamujàce.
Organizm cz∏owieka przygotowany na

takà ewentualnoÊç wyposa˝y∏ komórki
w pewne systemy zabezpieczajàce przed
nie kontrolowanymi podzia∏ami. Dodat-
kowe mutacje w genetycznym wyposa-
˝eniu komórki mogà jednak pokonywaç
nawet te mechanizmy, przyczyniajàc si´
do nowotworzenia.

Uszkodzenie zabezpieczeƒ

Jeden z takich systemów obecny w

ka˝dej ludzkiej komórce sk∏ania jà do
pope∏nienia samobójstwa (wejÊcia w
apoptoz´) w przypadku uszkodzenia

podstawowych komponentów zegara
lub rozregulowania systemów kontrol-
nych. Apoptoz´ mo˝e na przyk∏ad in-
dukowaç uszkodzenie chromosomal-
nego DNA.

Co wi´cej, ostatnie wyniki wielu prac

z ró˝nych laboratoriów wskazujà, ˝e ta-
kà odpowiedê mo˝e tak˝e wywo∏ywaç
uaktywnienie onkogenu lub unieczyn-
nienie genu supresorowego. Rozpad
uszkodzonej komórki jest dla niej samej
niekorzystny, ale ma znaczenie dla orga-
nizmu jako ca∏oÊci: potencjalne niebez-
pieczeƒstwo ze strony kancerogennych
mutacji jest daleko wi´ksze ni˝ niewiel-
ka cena p∏acona za utrat´ jednej komór-
ki. Pojawiajàce si´ w naszych tkankach
guzy nowotworowe wydajà si´ zatem
wywodziç z rzadko wyst´pujàcej, ge-
netycznie uszkodzonej komórki, której
w jakiÊ sposób uda∏o si´ uniknàç reali-
zacji programu apoptozy wbudowane-
go w jej obwód kontrolny.

Rozwijajàce si´ komórki rakowe wy-

nalaz∏y kilka sposobów unikni´cia sa-
mobójczej Êmierci. W ró˝nych rodzajach
komórek nowotworowych inaktywacja
bia∏ka p53 (które pe∏niàc wiele funkcji,
pomaga m.in. w indukcji apoptozy)
zmniejsza szanse, ˝e genetycznie uszko-
dzone komórki zostanà wyeliminowa-
ne. Komórki rakowe mogà tak˝e produ-

38 Â

WIAT

N

AUKI

Listopad 1996

PODSTAWOWE MECHANIZMY

CHROMOSOMY LUDZKIE w normalnej dzielàcej si´ komórce

(u góry) wyst´pujà w po-

staci identycznych par; na ilustracji widoczne sà chromosomy od 8 do 18. Natomiast chro-
mosomy z komórki raka szyjki macicy wykazujà liczne nieprawid∏owoÊci

(na dole). Na

przyk∏ad w chromosomie 8 widaç trzy zaburzenia – zwi´kszenie liczby kopii, utrat´ ma-
teria∏u genetycznego przez niektóre kopie i po∏àczenie nie nale˝àcych do siebie segmen-
tów powsta∏ych na skutek uprzedniego p´kni´cia

(chromosom 8 najbardziej na prawo).

Utrata kopii, tak jak w chromosomie 13, jest tak˝e powszechna. Obrazy chromosomów
otrzymano dzi´ki kariotypowaniu widmowemu – nowej metodzie analizy chromosomów
(komputerowa analiza widma Êwiat∏a emitowanego przez sondy fluorescencyjne rozpozna-
jàce swoiste regiony chromosomów – przyp. t∏um.).

KOMÓRKA PRAWID¸OWA

KOMÓRKA RAKOWA

8q

8q

8

8

Kopie skrócone

9

9

10

11

12

13

14

15

15

14

13

12

11

10

MERRYN MACVILLE i THOMAS REID

National Center for Human Genome Research, NIH

kowaç nadmierne iloÊci bia∏ka Bcl-2, któ-
re skutecznie chroni przed apoptozà.

Obecnie naukowcy uÊwiadomili so-

bie, ˝e ta zdolnoÊç komórek do unikni´-
cia apoptozy nara˝a pacjentów nie tyl-
ko na niebezpieczeƒstwo rozrostu guza,
ale i na to, ˝e stanie si´ on oporny na le-
czenie. Przez wiele lat uwa˝ano, ˝e tera-
pia radiacyjna i liczne leki zabijajà z∏o-
Êliwe komórki bezpoÊrednio, wywo∏ujàc
rozleg∏e uszkodzenia w ich DNA. Obec-
nie wiemy, ˝e takie post´powanie cz´sto
tylko nieznacznie uszkadza DNA. Nie-
mniej tak dotkni´te komórki „stwier-

dzajà”, ˝e uszkodzenie nie mo˝e byç ∏a-
two naprawione i pope∏niajà samo-
bójstwo. Oznacza to, ˝e komórki rakowe
zdolne uniknàç apoptozy b´dà znacz-
nie mniej podatne na leczenie oraz ˝e
terapia pozwalajàca przywróciç komór-
kom zdolnoÊç do samobójstwa mog∏aby
niszczyç nowotwór, podnoszàc efek-
tywnoÊç dotychczasowych strategii
walki z rakiem poprzez radio- i
chemioterapi´.

NieÊmiertelnoÊç komórek

W nasze komórki wbudowany jest

tak˝e drugi mechanizm zabezpieczajà-
cy je przed nie kontrolowanymi po-
dzia∏ami, ca∏kiem odmienny od progra-
mu apoptozy. Liczy on i ogranicza
liczb´ wszystkich podzia∏ów, jakie ko-
mórka przechodzi w ciàgu ca∏ego swo-
jego ˝ycia. Znaczna cz´Êç wiedzy o tym
mechanizmie pochodzi z badaƒ nad ko-
mórkami hodowanymi na p∏ytkach Pe-
triego. Komórki pobrane z zarodka my-
siego lub ludzkiego, hodowane in vitro,
mniej wi´cej podwajajà swà populacj´
ka˝dego dnia. Ale po pewnej przewi-
dywalnej liczbie podzia∏ów – 50 do 60
w przypadku komórek ludzkich – za-
trzymujà si´; mówimy wtedy, ˝e komór-
ki zaczynajà si´ starzeç. Tak w∏aÊnie si´

dzieje, jeÊli tylko majà one nienaruszo-
ne geny RB i p53. Natomiast komórki,
które prze˝y∏y inaktywujàce mutacje
w jednym z tych genów, kontynuujà po-
dzia∏y. Takie prze˝ywajàce, ciàgle dzie-
làce si´ komórki osiàgajà w koƒcu dru-
gà faz´ zwanà kryzysem, w której
przewa˝ajàca ich liczba ginie. Zdarza
si´ jednak, ˝e jakaÊ przypadkowa ko-
mórka z tej wymierajàcej populacji
przetrwa kryzys i zyska zdolnoÊç do na-
mna˝ania si´ w nieskoƒczonoÊç. Ko-
mórki takie i ich potomstwo stajà si´
nieÊmiertelne.

Wynika z tego, ˝e istnieje mechanizm

zliczajàcy liczb´ pokoleƒ, przez które
populacja komórek ju˝ przesz∏a. W cià-
gu ostatnich kilku lat naukowcy wy-
kryli jego molekularne elementy. To
segmenty DNA na koƒcu chromoso-
mów, zwane telomerami, decydujà o
liczbie podzia∏ów komórkowych i w
odpowiednim czasie inicjujà proces sta-
rzenia i kryzysu. W ten sposób ograni-
czajà one zdolnoÊç populacji komórko-
wych do nie kontrolowanej ekspansji
[patrz: Carol W. Greider i Elizabeth H.
Blackburn, „Telomery, telomeraza
i rak”; Âwiat Nauki, kwiecieƒ 1996].

Kapturki telomerowe niczym plasti-

kowe koƒcówki sznurowade∏ chronià
koƒce chromosomów przed uszkodze-

niem. W wi´kszoÊci komórek cz∏owieka
telomery nieznacznie si´ skracajà pod-
czas ka˝dego podwajania si´ chromo-
somów zachodzàcego w fazie S cyklu
komórkowego. Skrócenie si´ telomerów
poni˝ej pewnej wartoÊci progowej jest
sygna∏em nakazujàcym komórkom we-
jÊcie w okres starzenia. JeÊli komórki
wcià˝ b´dà si´ dzieliç, dalsze skracanie
si´ telomerów mo˝e w koƒcu wywo∏aç
kryzys; po nadmiernym ich skróceniu
chromosomy w komórce zacznà si´ ∏à-
czyç ze sobà albo p´kaç, wprowadzajàc
chaos genetyczny majàcy dla komórki
Êmiertelne skutki.

JeÊli w komórkach nowotworowych

telomerowy system liczenia podzia∏ów
funkcjonuje prawid∏owo, ich namna˝a-
nie zostaje wstrzymane na d∏ugo, zanim
guz osiàgnie du˝e rozmiary. Niebez-
piecznej ekspansji guza zapobiega pro-
gram starzenia lub, jeÊli komórka omi-
nie t´ blokad´, zamieszanie w chro-
mosomalnym porzàdku wyst´pujàce
w fazie kryzysu. Jednak podczas rozwo-
ju wi´kszoÊci komórek nowotworowych
aktywacja genu kodujàcego enzym zwa-
ny telomerazà niweczy nadzieje na
skutecznoÊç tej ostatniej linii obrony.

Telomeraza, praktycznie nieobecna

w wi´kszoÊci zdrowych komórek, ale
wyst´pujàca prawie we wszystkich ko-

mórkach nowotworowych, systema-
tycznie odbudowuje segmenty telome-
rowe, które podczas ka˝dego cyklu ko-
mórkowego sà zwykle przycinane
i odrzucane. W ten sposób enzym ten
zapewnia zachowanie telomerów w ich
nienaruszonej postaci, dzi´ki czemu ko-
mórki mogà dzieliç si´ w nieskoƒczo-
noÊç. NieÊmiertelnoÊç komórek – kon-
sekwencja tego procesu – mo˝e byç
groêna z kilku powodów. Przede wszy-
stkim pozwala guzom osiàgaç du˝e roz-
miary. Daje tak˝e komórkom przedra-
kowym i rakowym czas na akumulacj´
dodatkowych mutacji, co zwi´ksza ich
zdolnoÊç do namna˝ania si´, inwazyj-
noÊci i w koƒcu do przerzutowania.

Z punktu widzenia komórki rakowej

produkcja jednego enzymu jest racjo-
nalnym sposobem obalenia bariery
ÊmiertelnoÊci. Ale zale˝noÊç od jedne-
go enzymu mo˝e byç tak˝e jej pi´tà
Achillesowà. Gdyby uda∏o si´ zabloko-
waç telomeraz´ w komórkach rako-
wych, ich telomery mog∏yby znowu
skracaç si´ przy ka˝dym podziale, po-
pychajàc je w faz´ kryzysu i Êmierci.
Z tego powodu liczne firmy farmaceu-
tyczne usi∏ujà opracowaç lek skierowa-
ny przeciw telomerazie.

Dlaczego pojawiajà si´ wczeÊniej

Zwykle potrzeba kilkudziesi´ciu lat,

aby powstajàcy guz zdo∏a∏ zgromadziç
wszystkie mutacje niezb´dne do jego
nowotworowego, z∏oÊliwego wzrostu.
Jednak˝e u niektórych ludzi czas roz-
woju nowotworu jest wyraênie skróco-
ny; zapadajà oni na pewne rodzaje no-
wotworów z∏oÊliwych kilkadziesiàt lat
wczeÊniej ni˝ wi´kszoÊç populacji. W ja-
ki sposób dochodzi do przyspieszenia
procesu nowotworowego?

W wielu przypadkach mo˝na to wy-

t∏umaczyç odziedziczeniem od które-
goÊ z rodziców zmutowanego genu po-
wodujàcego raka. Gdy zap∏odniona
komórka jajowa zaczyna swe podzia∏y,
zestawy genów z plemnika i komórki
jajowej sà kopiowane i rozdzielane do
wszystkich komórek nowego organi-
zmu. Wtedy rzadkie na ogó∏ zdarzenie
– mutacja w kluczowym genie kontrolu-
jàcym wzrost – staje si´ powszechna,
poniewa˝ zostaje wszczepiona we
wszystkie komórki cia∏a, a nie tylko
w niektóre, przypadkowo dotkni´te
takim defektem. Innymi s∏owy, proces
tworzenia si´ nowotworu przeskakuje
jedno ze swych wczesnych, powoli za-
chodzàcych stadiów i w rezultacie jako
ca∏oÊç ulega przyspieszeniu. W konse-
kwencji rozwój guza, który zwykle trwa

Â

WIAT

N

AUKI

Listopad 1996 39

16

17

18

18

17

16

30–40 lat, mo˝e si´ zakoƒczyç w ciàgu
jednego lub dwóch dziesi´cioleci. JeÊli
takie zmutowane geny b´dà przekazy-
wane z pokolenia na pokolenie, wielu
cz∏onkom rodziny zagrozi ryzyko wcze-
snego rozwoju nowotworu.

Dramatycznym przyk∏adem jest tu

dziedziczna postaç raka jelita grubego.
Wi´kszoÊç przypadków tej choroby po-
jawia si´ sporadycznie, w wyniku
przypadkowych zdarzeƒ genetycznych
zachodzàcych w ciàgu ˝ycia danego
cz∏owieka. Jednak w niektórych rodzi-
nach wiele osób zapada na wczeÊnie
wyst´pujàce raki jelita grubego, które
sà zaprogramowane dziedziczonym ge-
nem. W sporadycznych przypadkach
raka rzadko wyst´pujàca mutacja w na-
b∏onkowej komórce jelita wycisza (czy-
li unieczynnia) gen supresorowy APC.
W wyniku podzia∏ów zmutowanej ko-
mórki powstaje ∏agodny polip, który
mo˝e w koƒcu przekszta∏ciç si´ w z∏oÊli-
wego raka. Jednak w niektórych rodzi-
nach defektywne formy genu APC mo-
gà przechodziç z rodziców na dzieci.
U cz∏onków takich rodzin setki lub na-
wet tysiàce polipów jelitowych rozwi-
jajà si´ w ciàgu pierwszych 10 lat ˝ycia
i istnieje du˝e prawdopodobieƒstwo,
˝e niektóre z nich ulegnà transformacji
do raków.

Lista nowotworów wyst´pujàcych w

obr´bie rodzin, wiàzanych dziÊ bezpo-
Êrednio z dziedziczeniem zmutowa-
nych genów supresorowych, stale ro-
Ênie. Na przyk∏ad wrodzona defek-
tywna wersja genu kodujàcego bia∏ko
pRB cz´sto prowadzi u dzieci do roz-
woju raka oka – siatkówczaka (retino-
blastoma); w póêniejszym okresie ˝y-
cia mutacje te sà odpowiedzialne za
podwy˝szone ryzyko zachorowania na
mi´saka koÊciopochodnego (nowotwo-
ru z∏oÊliwego koÊci). Odziedziczenie
zmutowanej wersji genu supresorowe-
go p53 prowadzi do zachorowania na
nowotwory o ró˝nym umiejscowieniu;
chorob´ t´ nazwano zespo∏em Li-Frau-
meni (cz´Êciowo od nazwiska Frederi-
cka Li, wspó∏autora artyku∏u „Co po-
woduje raka?”, strona 50). Wyizolowa-
ne ostatnio geny BRCA1 i BRCA2 od-
powiadajà – jak si´ wydaje – za wi´k-
szoÊç tzw. rodzinnych raków gruczo∏u
mlecznego

2

, w tym a˝ za 20% wszyst-

kich przedmenopauzalnych raków pier-
si w USA, a tak˝e znacznà cz´Êç rodzin-
nych raków jajnika

3

.

Niekiedy wczesne wyst´powanie no-

wotworów mo˝na wyjaÊniç odziedzi-
czeniem mutacji, które znajdujà si´ w in-
nych klasach genów. Jak zaznaczy∏em
wczeÊniej, wi´kszoÊç ludzi nie zapada

na nowotwór do póênego okresu ˝ycia
albo nie choruje nigdy, poniewa˝ przy-
chodzi na Êwiat z nienaruszonym zesta-
wem genów. W ciàgu ˝ycia jednak na-
sze geny sà atakowane przez czynniki
rakotwórcze pochodzàce ze Êrodowi-
ska, a tak˝e przez substancje chemicz-
ne produkowane w naszych w∏asnych
komórkach. B∏´dy genetyczne mogà po-
wstawaç te˝ wtedy, gdy enzymy re-
plikujàce DNA podczas cyklu komór-
kowego mylà si´ w kopiowaniu. W
wi´kszoÊci przypadków sà one szybko
korygowane przez z∏o˝ony system na-
prawczy, który dzia∏a w ka˝dej komór-
ce. JeÊli jednak system naprawczy si´
myli i nie potrafi ich usunàç, uszkodze-
nie staje si´ trwa∏à mutacjà w jednym
z genów tej komórki oraz wszystkich jej
komórek potomnych.

Wysoka sprawnoÊç systemu napraw-

czego jest jednym z powodów, dla któ-
rego up∏ywa zwykle wiele dziesi´ciole-
ci, zanim wszystkie mutacje niezb´dne
do nowotworzenia przypadkowo zgro-
madzà si´ w pojedynczej komórce. Nie-
które defekty dziedziczne sà jednak
zdolne przyspieszyç rozwój nowotwo-
ru w szczególnie podst´pny sposób: za-
burzajà one dzia∏anie bia∏ek naprawia-
jàcych uszkodzenia DNA. W wyniku
tego mutacje, które normalnie groma-
dzà si´ powoli, zaczynajà wyst´powaç
z alarmujàcà cz´stoÊcià w ca∏ym DNA
komórek. WÊród takich uszkodzonych
genów nieuchronnie sà i te, które kon-
trolujà namna˝anie si´ komórek.

Tak dzieje si´ na przyk∏ad w przy-

padku innego wrodzonego raka jelita
grubego: dziedzicznego, niepolipowa-
tego raka jelita. Dotkni´te nim osoby
produkujà defektywnà form´ bia∏ka
odpowiedzialnego za napraw´ uszko-
dzeƒ pope∏nionych podczas kopiowa-
nia przez aparat replikacyjny DNA.
Wskutek tego komórki jelita grubego
nie mogà skutecznie usuwaç uszkodzeƒ
DNA, dlatego te˝ gromadzà one muta-
cje znaczenie szybciej, co przyspiesza
o dziesi´ciolecie lub dwa rozwój nowo-
tworu. Ludzie dotkni´ci innym rakiem
rodzinnym – zespo∏em tzw. skóry per-
gaminowatej barwnikowej (Xeroderma
pigmentosum) – odziedziczyli defektyw-
nà kopi´ genu, który steruje naprawà
uszkodzeƒ DNA indukowanych pro-
mieniami ultrafioletowymi. Tacy pa-
cjenci podatni sà na liczne rodzaje raka
skóry wywo∏anego promieniowaniem
s∏onecznym.

Podobnie komórki ludzi urodzonych

z defektywnym genem ATM majà trud-
noÊci z rozpoznawaniem obecnoÊci
pewnych uszkodzeƒ DNA i z urucha-

40 Â

WIAT

N

AUKI

Listopad 1996

PODSTAWOWE MECHANIZMY

FUNDACJA NA RZECZ

CHORYCH

Z NOWOTWORAMI

KRWI

PRZY

INSTYTUCIE

HEMATOLOGII

I TRANSFUZJOLOGII

I TY MO˚ESZ

Wyobraê sobie nast´pujàce zdarzenie:

TONIE CZ¸OWIEK!

JesteÊ jedynym Êwiadkiem wypadku.

Co robisz?

Ryzykujàc ˝ycie rzucasz si´ do wody!

URATOWAå

A teraz wyobraê sobie

sal´ szpitalnà.

Le˝y w niej cz∏owiek chory

na bia∏aczk´. On te˝ ginie!

Szansà dla niego jest bardzo

kosztowne leczenie.

Tylko ono mo˝e uratowaç

mu ˝ycie.

Czy ofiarowujàc swój dar

zechcesz daç mu szans´?

Chorych z nowotworami krwi

jest coraz wi´cej!

Ofiarowujàc swój dar

– ofiarowujesz komuÊ ˝ycie!

˚YCIE

ul. Chocimska 4;
00-957 Warszawa
tel./fax: [phone]

Numer konta:
PKO BP XIII O/Warszawa
1632-21018-132-3

mianiem odpowiedniej reakcji napraw-
czej. U takich osób ∏atwiej dochodzi do
chorób degeneracyjnych uk∏adu nerwo-
wego, zaburzeƒ w tworzeniu naczyƒ
krwionoÊnych, cz´Êciej te˝ wyst´pujà
u nich nowotwory. Niektórzy naukow-
cy sàdzà, ˝e a˝ 10% zachorowaƒ na
wrodzonego raka piersi mo˝e byç
spowodowane dziedziczeniem uszko-
dzonych kopii tego genu.

W ciàgu nast´pnego dziesi´ciolecia

lista genów warunkujàcych podatnoÊç
na nowotwory zapewne gwa∏townie
wzroÊnie za przyczynà programu Hu-
man Genome Project – Projektu Pozna-
nia Ludzkiego Genomu (którego celem
jest zidentyfikowanie ka˝dego genu
w komórce ludzkiej). Wraz z rozwojem
coraz pot´˝niejszych narz´dzi do ana-
lizy DNA wiedza o tych genach pozwo-
li nam przewidzieç, którym cz∏onkom
rodzin podatnych na nowotwory grozi
wysokie ryzyko, a którzy szcz´Êliwym
trafem odziedziczyli nietkni´te ich
kopie.

Co oprócz proliferacji

Chocia˝ posiedliÊmy ju˝ ogromnà

wiedz´ o genetycznych uwarunkowa-
niach nie kontrolowanej proliferacji
komórek, wcià˝ bardzo ma∏o wiemy o
mutacjach genów uczestniczàcych w
póêniejszych stadiach rozwoju nowo-
tworu. Chodzi szczególnie o te geny,
które umo˝liwiajà komórkom nowo-
tworowym wp∏yw na rozwój od˝ywia-
jàcych je naczyƒ krwionoÊnych, inwa-
zj´ przyleg∏ych tkanek i przerzutowanie
do odleg∏ych miejsc cia∏a. Jednak˝e ba-
dania w tych dziedzinach posuwajà si´
szybko naprzód. (Judah Folkman w ar-
tykule „Atak na uk∏ad krwionoÊny gu-
za” na stronie 122 przedstawia genialnà
zdolnoÊç komórek nowotworowych do
pobudzania rozwoju w∏asnej sieci do-
starczajàcej krew; Erkki Ruoslahti opi-
suje proces powstawania przerzutów
w artykule „Jak rozsiewa si´ rak?” na
stronie 42.)

Daleko nam jeszcze do przedstawie-

nia w szczegó∏ach „historii naturalnej”

wielu ludzkich nowotworów od ich
powstania do gro˝àcego cz∏owiekowi
Êmiercià koƒca. Biografie te b´dà pisane
w j´zyku genów i czàsteczek. W ciàgu
najbli˝szych 10 lat poznamy z niezwy-
k∏à precyzjà nast´pstwo zdarzeƒ, które
sk∏adajà si´ na ewolucj´ normalnych ko-
mórek do ich wysoce z∏oÊliwych, inwa-
zyjnych potomków.

Byç mo˝e zaczniemy wtedy rozu-

mieç, dlaczego niektóre umiejscowio-
ne masy komórek nowotworowych ni-
gdy nie zmieniajà swojego charakteru
nowotworu ∏agodnego, nieinwazyjne-
go, w przeciwieƒstwie do nowotworów
z∏oÊliwych, agresywnych. Takie ∏agod-
ne nowotwory mo˝na znaleêç prawie
w ka˝dym narzàdzie organizmu. Praw-
dopodobnie b´dziemy mogli równie˝
zrozumieç, dlaczego pewne zmutowa-
ne geny przyczyniajà si´ do powsta-
wania tylko okreÊlonych rodzajów no-
wotworów. Na przyk∏ad zmutowana
wersja genu supresorowego RB (który
koduje inhibitorowe bia∏ko pRB) poja-
wia si´ cz´sto w siatkówczaku, raku p´-
cherza moczowego i drobnokomórko-
wym raku p∏uca, ale rzadko wyst´puje
w rakach piersi i rakach jelita grubego.
Jest wysoce prawdopodobne, ˝e wiele
tych tajemnic rozwià˝à badania w dzie-
dzinie biologii rozwoju (embriologii).
Przecie˝ to w∏aÊnie geny kierujàce roz-
wojem zarodkowym sà póêniej, w na-
szym doros∏ym ˝yciu, êród∏em nowo-
tworów z∏oÊliwych.

Jedno jest ju˝ pewne: iloÊç informacji

o przyczynach powstawania nowotwo-
rów zebranych w ciàgu ostatnich dwóch
dziesi´cioleci nie ma sobie równej w hi-
storii badaƒ biomedycznych. Niektóre
elementy tej wiedzy zosta∏y ju˝ wyko-
rzystane do stworzenia molekularnych
narz´dzi wykrywania i okreÊlania agre-
sywnoÊci niektórych typów nowotwo-
rów [patrz: David Sidransky, „Post´p
w wykrywaniu raka”, strona 74]. Mimo
doÊç dobrej wiedzy na temat procesu
nowotworowego nowe podejÊcia lecz-
nicze wcià˝ jeszcze sà zawodne. Jednà z
przyczyn tego jest fakt, ˝e komórki no-
wotworowe tylko nieznacznie ró˝nià

si´ od prawid∏owych; w czasie transfor-
macji nowotworowej zaledwie niewiel-
ka cz´Êç z dziesiàtków tysi´cy genów w
komórce ulega uszkodzeniu. Tak wi´c
sprzymierzeniec i z∏oÊliwy przeciwnik
sà utkani z podobnego materia∏u i ka˝-
dy atak skierowany przeciwko wrogo-
wi mo˝e w takim samym stopniu uszko-
dziç wartoÊciowe, normalne tkanki.

Jednak˝e nasze szanse na wygranà

rosnà. Ró˝nice mi´dzy komórkami nor-
malnymi a nowotworowymi sà mo˝e
subtelne, ale naprawd´ istniejà. A te uni-
kalne cechy guzów nowotworowych
stanowià doskona∏y obiekt interwencji
za pomocà nowo opracowanych leków
[patrz: Terapie jutra, strona 107]. Obec-
nie takie metody sà wcià˝ w stadium
poczàtkowym, lecz wkrótce odejdzie-
my od metody prób i b∏´dów i zamiast
dokonywaç przypadkowych odkryç za-
czniemy racjonalnie opracowywaç
leki, projektujàc je tak, by trafia∏y w
precyzyjnie wybrane cele. Mam nadzie-
j´, ˝e pierwsze dziesi´ciolecie nowego
wieku przyniesie takie metody leczenia
raka, jakie nawet nie Êni∏y si´ wczeÊniej-
szym pokoleniom. Wytrwa∏e inwesto-
wanie narodu amerykaƒskiego w pod-
stawowe badania nad rakiem zostanie
hojnie wynagrodzone.

T∏umaczy∏

Mieczys∏aw Chorà˝y

Przypisy t∏umacza:

1

Rak (cancer) w znaczeniu ogólnym jest synoni-

mem nowotworu z∏oÊliwego. W Êcis∏ym, medycz-
nym znaczeniu termin „rak” (∏ac. carcinoma) okre-
Êla nowotwory z∏oÊliwe pochodzenia nab∏on-
kowego (nab∏oniaki) w odró˝nieniu od mi´saków,
którym to terminem okreÊla si´ nowotwory z∏oÊli-
we pochodzenia ∏àcznotkankowego. Guz (tumor;
po grecku onkos, stàd „onkologia”) oznacza ogól-
nie „nowotwór” bez bli˝szego precyzowania po-
chodzenia i z∏oÊliwoÊci. W j´zyku polskim wiele
nazw poszczególnych rodzajów nowotworów zo-
sta∏o utworzonych od nazw ∏aciƒskich, np. „glio-
ma”, „feochromocytoma” itd.

2

Gruczo∏ mleczny kobiety (i innych ssaków) ma

termin anatomiczny „sutek”. Ogólnie stosuje si´
termin „pierÊ”, stàd rak piersi i sutka u˝ywane sà
wymiennie.

3

W Êwietle ostatnich badaƒ wysoki odsetek

dziedzicznych mutacji genu BRCA1 odpowiedzial-
nych za podwy˝szone ryzyko raka piersi stwier-
dza si´ w populacji ˚ydówek aszkenazyjskich.
WÊród kobiet nie-˚ydówek odsetek ten jest znacz-
nie mniejszy.

Â

WIAT

N

AUKI

Listopad 1996 41

Informacje o autorze

ROBERT A. WEINBERG jest cz∏onkiem zespo∏u Whitehead Institute for

Biomedical Research i profesorem biologii w Massachusetts Institute

of Technology, w którym uzyska∏ doktorat z biologii w 1969 roku. Je-

go laboratorium przyczyni∏o si´ do wyizolowania pierwszego ludz-

kiego onkogenu i pierwszego ludzkiego genu supresorowego nowo-

tworów. Weinberg jest cz∏onkiem National Academy of Sciences.

Zdoby∏ wiele nagród za wyjaÊnienie genetyki raka, ostatnio G.H.A.

Clowes Memorial Award nadanà przez American Association for Can-

cer Research. Jest to jego czwarty artyku∏ w Scientific American.

Literatura uzupe∏niajàca

CANCER: SCIENCE AND SOCIETY.

J. Cairns; W.H. Freeman, 1978.

GENES AND THE BIOLOGY OF CANCER.

H. Varmus i R. A. Weinberg; Scien-

tific American Library (dystrybucja: W. H. Freeman), 1993.

THE MULTISTEP NATURE OF CANCER.

B. Vogelstein i K. W. Kinzler, Trends

in Genetics, vol. 9, nr 4, ss. 138-141, IV/1993.

CANCER: THE RISE OF THE GENETICS PARADIGM.

J. M. Bishop, Genes and

Development, vol. 9, nr 11, ss. 1309-1315, 1 VI 1995.

ONCOGENES.

Wyd. II. G. M. Cooper; Jones and Bartlett Publishers,

Boston, 1995.